Extrakorporeal fotoferes för Medicare-mottagare av lungallograft (ECP)

Lungtransplantation har blivit den bästa behandlingen för utvalda patienter med lungsjukdom i slutstadiet. Långtidsöverlevnaden efter transplantation är fortfarande en besvikelse. Kronisk avstötning i form av bronchiolitis obliterans syndrom (BOS) har dykt upp som det ledande hindret för bättre långsiktiga resultat och är den vanligaste dödsorsaken efter det första året efter transplantationen. Denna störning är en fibroproliferativ ärrbildningsprocess som involverar förträngning av luftvägslumen och slutligen fullständig luminal obliteration. Fysiologiskt och kliniskt resulterar denna luminala förträngning i luftflödesbegränsning och andfåddhet. Histologisk bekräftelse av BOS är svår med bronkoskopi erhållna lungbiopsier på grund av den fläckiga fördelningen av sjukdomen och otillräcklig provtagning av små luftvägar med transbronkiala lungbiopsier. Som ett resultat diagnostiseras BOS och iscensätts av minskningen av Forced Expiratory Volume in 1 Second (FEV1) mätning från ett lungfunktionstest.

I allmänhet behandlas BOS genom att intensifiera den immunsuppressiva regimen. Det specifika tillvägagångssättet varierar från centrum till centrum, men inkluderar vanligtvis optimering av den immunsuppressiva underhållsregimen för att inkludera takrolimus och mykofenolatmofetil, högdossteroider och en kur med antitymocytglobulin. Trots behandling fortsätter de flesta patienter att visa progressiv nedgång i lungfunktion, vilket resulterar i försämrad funktionsstatus, livskvalitet och i slutändan transplantatsvikt och död.

Extrakorporeal fotoferes (ECP) har använts vid vissa centra som en räddningsbehandling för progressiv BOS. ECP innebär att patientens blod separeras i en leukocytberikad komponent (buffy coat) och en leukocytutarmad komponent. Buffy coaten fotosensibiliseras sedan med 8-metoxipsoralen och behandlas med ultraviolett ljus i en fotosensibiliseringskammare, vilket resulterar i leukocytapoptos. Även om den exakta verkningsmekanismen för ECP är oklar, tros återinfusion av denna apoptotiska leukocytpopulation i patientens cirkulation resultera i förändringar i antigenpresenterande celler, cytokinprofiler och expansion av regulatoriska T-celler.

Den 2 maj 2012 utfärdade Centers for Medicare & Medicaid Services ett beslutsmemo som anger att ECP täcks för Medicare-bidragsmottagare för behandling av BOS efter lungtransplantation endast när proceduren tillhandahålls under en klinisk forskningsstudie.

Denna studie tittar på (1) tidig upptäckt av bronchiolit obliterans eller refraktär BOS med en standardiserad, mer frekvent spirometriövervakningsmetod (dvs definierad som att använda antingen mer frekvent laboratoriebaserad spirometri var 4-8:e vecka) och (2) tidig implementering av ECP i både deltagare med tidigt stadium av refraktär BOS och även som förstahandsterapi i en undergrupp av deltagare vid den initiala diagnosen BOS, i samband med en ny randomiserad kontrollerad studie.

Studien kommer att undersöka om vissa samexisterande sjukdomstillstånd eller patientrelaterade demografiska, funktionella, behandlingsrelaterade eller diagnostiska variabler (t. omfattning eller statistisk signifikans av frekvensen av pre-ECP FEV1-nedgång) kan visa sig ha prediktivt värde för att identifiera undergrupper av BOS-patienter som sannolikt, eller osannolikt, kommer att uppleva minskad minskning eller stabilisering av FEV1 efter ECP-behandling. Därför kommer denna studie att se till att rekrytera en stor serie patienter från flera amerikanska centra för att bekräfta att ECP signifikant minskar graden av FEV1-nedgång hos BOS-patienter som är refraktära mot standard immunsuppressiv läkemedelsterapi, och för att fånga och bedöma specificerad patientdemografisk, behandlingsrelaterad, diagnostiska, funktionella och samsjuklighetsrelaterade variabler som kan förutsäga utfall efter ECP-terapi.

Denna studie inkluderar en randomiserad kontrollerad studie som kommer att jämföra utfall hos patienter med nydiagnostiserad BOS som får antingen konventionell (d.v.s. som involverar standardvård vid respektive inskrivningscenter) eller ECP för första linjens hantering av Ny BOS. Den randomiserade kontrollerade studiekomponenten i studien kommer att möjliggöra utvärdering av potentiella överlevnads- och livskvalitetsfördelar med tidig behandling av BOS med första linjens ECP.

Försökspersoner med Refractory BOS som samtycker till att delta i studien kommer att informeras om följande: för att begränsa användningen (och medföljande risker) av ECP-terapi till de patienter som är mest sannolikt att dra nytta av, kommer deras behörighet att få ECP inom studien vara bestäms av studiegruppens analys av deras lungfunktionstestning före inskrivningen tillsammans med input från sin läkare.

Försökspersoner med nydiagnostiserad BOS som samtycker till att delta i studien kommer att informeras om att de kommer att slumpmässigt tilldelas antingen en kontrollgrupp (kontroll) som kommer att få den lokala standarden för vård för hantering av deras BOS eller till en tidig fotoferesintervention ( EPI) grupp som kommer att få ECP som första linjens ledning av BIM.

Protokollet anger specifika inklusions- och uteslutningskriterier för både den Refractory BOS-deltagaren och den nyligen diagnostiserade BOS-deltagaren. När kvalificeringen har bekräftats och patienten har lämnat informerat samtycke, kommer alla FEV1-mätningar som registrerats inom de 12 månaderna före registreringen att läggas in i den elektroniska databasen. Baserat på lutningen av FEV1-nedgången över tid och uppnåendet av en statistiskt signifikant grad av nedgång i lungfunktion i FEV1 kommer Refractory BOS-deltagaren att elektroniskt tilldelas antingen ECP-behandling eller Observation. Den nyligen diagnostiserade BOS-deltagaren kommer att randomiseras till antingen ECP-behandling och standard immunsuppressionsterapi eller kontrollbehandling som är standard immunsuppressionsterapi enbart.

Deltagaren kommer att tilldelas ett unikt identifikationsnummer skapat från den elektroniska databasen. Patientens demografi, komorbiditeter, medicinsk historia inklusive datum för lungtransplantation, underliggande sjukdom som kräver lungtransplantation, vitala tecken, längd, vikt och aktuell immunsuppressionsregim kommer att anges vid baslinjen. Ett livskvalitetsformulär kommer att ställas vid baslinjen och var tredje månad det första året och sedan årligen. Ett lungfunktionstest kommer att tas var 30:e dag under det första året på alla patienter utom den refraktär BOS-deltagare som tilldelats observation. Lungfunktionstester kommer att tas var 30:e dag under de första sex månaderna för observationspatienten. Efter de första sex månaderna måste tidpunkten för lungfunktionstestning vara minst var tredje månad för att bibehålla berättigande till ECP-behandling. Vissa avidentifierade källdokument kommer att krävas och verifieras på alla formulär som skickas in elektroniskt. Datapunkter kommer att verifieras mot avidentifierad källa av Data Coordinating Center. Online-datainmatningsportalen och studiedatabasen kommer att innehålla en mekanism för att a) tydligt ange status för varje inlämnat fallrapportformulär, inklusive om fallrapportformuläret är komplett; b) ange den källdokumentation som behövs c) ange om platspersonalen och utredaren har intygat giltigheten av uppgifterna på fallrapportformuläret; och d) ange om datakoordineringscentret har verifierat riktigheten av nyckelelementen i studiedatan och vilka dataförfrågningar som återstår. Denna centraliserade övervakning kommer att komplettera våra fjärrövervakningsbesök under covid. För de flesta anläggningar kommer ett första övervakningsbesök på distans att ske efter att de tre första patienterna har registrerats för att säkerställa att personalen på platsen förstår studieprocesser och förväntningar, och för att möjliggöra tidigt slutförande av ytterligare utbildning för att åtgärda eventuella brister. Skulle fjärrövervakning eller övervakning på plats avslöja områden med speciella brister eller oro, kommer övervakningsplanen att justeras för att fokusera på de särskilda områdena för platsen. I allmänhet kommer webbplatser och patienter som är anslutna till en större överträdelse att övervakas med större fullständighet. Platser som anses vara i stort sett överensstämmande med protokollet och regulatoriska krav baserat på det första övervakningsbesöket förväntas få efterföljande besök utförda med en reducerad frekvens. Sammantaget kommer studiegruppen att försöka optimera resursanvändningen genom att fokusera på de mest kritiska dataelementen som kan påverka ämnets säkerhet och/eller datakvalitet och integritet.

Deltagare som får ECP-behandling kommer att få 24 behandlingar under 6-månadersperioden efter inskrivningen.

Tillåten behandling för refraktär BOS-patienter i observationen kommer att beställas efter läkarens gottfinnande.

Behandling för de nyligen diagnostiserade BOS-patienterna i kontrollarmen i den randomiserade kontrollstudien kommer att dikteras av standarden på vården inom varje inskriven institution och kommer att involvera förändringar i immunsuppressiva medel. Dessa patienter kommer inte att vara berättigade till ECP-behandling.

Förutom ECP kommer inga andra interventioner för BOS att användas förutom Azitromycin för patienter i den randomiserade armen för tidig fotoferesintervention.

En förbättring av FEV1-mätningen från lungfunktionstestet kommer att användas för att bedöma framgången eller nyttan av ECP-behandlingen. Patienterna kommer att ha spirometri den första veckan av behandlingen, som upprepas var 30:e dag under det första året, och sedan årligen i den refraktära BOS-kohorten som tilldelats ECP-behandling. Patienterna kommer att ha spirometri den första veckan av behandlingen, och upprepad var 30:e dag under det första året, och sedan varannan månad i den NYA BIM-kohorten. Alla patienter kommer att följas i 5 år. Det finns överväganden för crossover inbyggt i protokollet.

Statistiska metoder. Det primära resultatet i RCT eller New BOS kommer att titta på årlig kumulativ dödlighet. Utfallen mellan de två BOS-sjukdomssvårighetsskikten kommer att bedömas separat. I Refractory BOS kommer ett kliniskt svar att bestämmas med FEV1 som primär effektmått och kommer att definieras som en 50 % eller mer minskning av minskningshastigheten av FEV1 bedömd genom att jämföra den genomsnittliga frekvensen av FEV1-nedgång under de 6 månaderna före ECP mot den genomsnittliga minskningen av FEV1 under de 12 månaderna efter påbörjandet av ECP.

Deltagarna kommer att följas i upp till fem år eller fram till deras dödsdatum och följande data kommer att samlas in årligen efter det första året: Spirometriresultat, antal underhållsbehandlingar för extrakorporeal fotoferes och livskvalitetsundersökningar kommer att tas i tabellform.