Ekstrakorporal fotoferese til Medicare-modtagere af lunge-allografter (ECP)

Lungetransplantation er blevet den foretrukne behandling for udvalgte patienter med lungesygdom i slutstadiet. Langsigtet overlevelse efter transplantation er fortsat skuffende. Kronisk afstødning i form af bronchiolitis obliterans syndrom (BOS) har vist sig som den førende hindring for bedre langsigtede resultater og er den førende dødsårsag ud over det første år efter transplantation. Denne lidelse er en fibroproliferativ ardannelsesproces, der involverer indsnævring af luftvejslumen og i sidste ende fuldstændig luminal obliteration. Fysiologisk og klinisk resulterer denne luminale indsnævring i luftstrømsbegrænsning og åndenød. Histologisk bekræftelse af BOS er vanskelig med bronkoskopi opnåede lungebiopsier på grund af den ujævne fordeling af lidelsen og utilstrækkelig prøveudtagning af små luftveje med transbronchiale lungebiopsier. Som et resultat bliver BOS diagnosticeret og iscenesat af faldet i Forced Expiratory Volume in 1 Second (FEV1) måling fra en lungefunktionstest.

Generelt behandles BOS ved at intensivere det immunsuppressive regime. Den specifikke tilgang er variabel fra center til center, men inkluderer typisk optimering af det vedligeholdelsesimmunsuppressive regime til at inkludere tacrolimus og mycophenolatmofetil, højdosis steroider og et forløb med anti-thymocytglobulin. På trods af behandlingen fortsætter de fleste patienter med at vise progressivt fald i lungefunktionen, hvilket resulterer i forværring af funktionsstatus, livskvalitet og i sidste ende transplantationsfejl og død.

Ekstrakorporal fotoferese (ECP) er blevet brugt på nogle centre som en redningsbehandling for progressiv BOS. ECP involverer adskillelse af patientens blod i en leukocyt-beriget komponent (buffy coat) og en leukocyt-depleteret komponent. Buffy coaten fotosensibiliseres derefter med 8-methoxypsoralen og behandles med ultraviolet lys i et fotosensibiliseringskammer, hvilket resulterer i leukocytapoptose. Selvom den nøjagtige virkningsmekanisme af ECP er uklar, menes re-infusion af denne apoptotiske leukocytpopulation i patientens cirkulation at resultere i ændringer i antigenpræsenterende celler, cytokinprofiler og udvidelse af regulatoriske T-celler.

Den 2. maj 2012 udstedte Centers for Medicare & Medicaid Services et beslutningsnotat, hvori det hedder, at ECP kun er dækket for Medicare-modtagere til behandling af BOS efter lunge-allotransplantattransplantation, når proceduren er tilvejebragt under en klinisk forskningsundersøgelse.

Denne undersøgelse ser på (1) Tidlig påvisning af bronchiolitis obliterans eller refraktær BOS ved hjælp af en standardiseret, hyppigere spirometrimonitoreringstilgang (dvs. defineret som brug af enten hyppigere laboratoriebaseret spirometri hver 4.-8. uge) og (2) Tidlig implementering af ECP hos både deltagere med tidligt stadie refraktær BOS og også som førstelinjebehandling i en undergruppe af deltagere ved den indledende diagnose af BOS, i forbindelse med et nyt randomiseret kontrolleret forsøg.

Undersøgelsen vil se på, om visse sameksisterende sygdomstilstande eller patientrelaterede demografiske, funktionelle, behandlingsrelaterede eller diagnostiske variabler (f. omfang eller statistisk signifikans af frekvensen af ​​præ-ECP FEV1-fald) kan vise sig at have prædiktiv værdi ved identifikation af undergrupper af BOS-patienter, der sandsynligvis eller usandsynligt vil opleve reduceret hastighed af fald eller stabilisering i FEV1 efter ECP-behandling. Derfor vil denne undersøgelse søge at indskrive en stor række patienter fra flere amerikanske centre for at bekræfte, at ECP signifikant reducerer frekvensen af ​​FEV1-fald hos BOS-patienter, der er refraktære over for standard immunsuppressiv lægemiddelbehandling, og for at indfange og vurdere specificeret patientdemografisk, behandlingsrelateret, diagnostiske, funktionelle og komorbiditetsrelaterede variabler, der kan forudsige resultater efter ECP-terapi.

Denne undersøgelse inkluderer et randomiseret kontrolleret forsøg, der vil sammenligne resultater hos patienter med nyligt diagnosticeret BOS, som modtager enten konventionel (dvs. som involverer standarden for pleje på det respektive indskrivningscenter) eller ECP til førstelinjebehandling af Ny BOS. Studiets randomiserede kontrollerede forsøgskomponent vil muliggøre evaluering af potentielle overlevelses- og livskvalitetsfordele ved tidlig behandling af BOS med førstelinje ECP.

Forsøgspersoner med refraktær BOS, som accepterer at deltage i undersøgelsen, vil blive informeret om følgende: for at begrænse brugen (og de dermed forbundne risici) af ECP-terapi til de patienter, der med størst sandsynlighed vil have gavn af, vil deres berettigelse til at modtage ECP i undersøgelsen være bestemt af undersøgelsesholdets analyse af deres lungefunktionstest før tilmelding sammen med input fra deres læge.

Forsøgspersoner med nydiagnosticeret BOS, som accepterer at deltage i undersøgelsen, vil blive informeret om, at de vil blive tilfældigt tildelt til enten en kontrolgruppe (kontrol), som vil modtage den lokale standard for pleje til håndtering af deres BOS eller til en tidlig fotoferese-intervention ( EPI) gruppe, der vil modtage ECP som førstelinjeledelse af BOS.

Protokollen angiver specifikke inklusions- og eksklusionskriterier for både den refraktære BOS-deltager og den nyligt diagnosticerede BOS-deltager. Når berettigelsen er bekræftet, og patienten har givet informeret samtykke, vil alle FEV1-målinger, der er registreret inden for de 12 måneder før tilmelding, blive indtastet i den elektroniske database. Baseret på hældningen af ​​FEV1-faldet over tid og opnåelse af en statistisk signifikant hastighed for fald i lungefunktionen i FEV1 vil den refraktære BOS-deltager blive elektronisk tildelt enten ECP-behandling eller Observation. Den nyligt diagnosticerede BOS-deltager vil blive randomiseret til enten ECP-behandling og standard immunsuppressionsterapi eller kontrolbehandling, som er Standard immunsuppressionsterapi alene.

Deltageren vil få tildelt et unikt identifikationsnummer, der er oprettet fra den elektroniske database. Patientdemografi, komorbiditeter, sygehistorie inklusive dato for lungetransplantation, underliggende sygdom, der nødvendiggør lungetransplantation, vitale tegn, højde, vægt og nuværende immunsuppressionsregime vil blive indtastet ved baseline. Et livskvalitetsspørgeskema vil blive stillet ved baseline og hver 3. måned det første år og derefter årligt. En lungefunktionstest vil blive taget hver 30. dag i det første år på alle patienter undtagen den refraktære BOS-deltager, der er tildelt observation. Lungefunktionsprøver vil blive registreret hver 30. dag i de første seks måneder for observationspatienten. Efter de første seks måneder skal tidspunktet for lungefunktionstestning være mindst hver 3. måned for at bevare berettigelsen til ECP-behandling. Visse afidentificerede kildedokumenter vil være påkrævet og verificeret på alle elektroniske formularer. Datapunkter vil blive verificeret mod afidentificeret kilde af datakoordineringscentret. Online dataindtastningsportalen og undersøgelsesdatabasen vil indeholde en mekanisme til a) tydeligt at angive status for hver indsendt sagsrapportformular, herunder om caserapportformularen er fuldstændig; b) anføre den nødvendige kildedokumentation c) angive, om stedets medarbejder og efterforsker har attesteret gyldigheden af ​​dataene på sagsrapportformularen; og d) angive, om datakoordineringscentret har verificeret nøjagtigheden af ​​nøgleelementer i undersøgelsesdataene, og hvilke dataforespørgsler, der er tilbage. Denne centraliserede overvågning vil supplere vores fjernovervågningsbesøg under COVID. For de fleste steder vil et første fjernovervågningsbesøg finde sted, efter at de første tre patienter er indskrevet for at sikre, at personalet på stedet forstår undersøgelsesprocesser og forventninger, og for at tillade tidlig gennemførelse af yderligere træning for at afhjælpe eventuelle mangler. Hvis fjernovervågning eller overvågning på stedet afslører områder med særlige mangler eller bekymringer, vil overvågningsplanen blive justeret for at fokusere på de særlige områder for stedet. Generelt vil websteder og patienter, der er tilknyttet en større overtrædelse, blive overvåget med større fuldstændighed. Steder, der anses for i vid udstrækning at være i overensstemmelse med protokollen og lovkrav baseret på det indledende overvågningsbesøg, forventes at have efterfølgende besøg udført med en reduceret frekvens. Samlet set vil undersøgelsesteamet søge at optimere ressourceanvendelsen ved at fokusere på de mest kritiske dataelementer, som kan påvirke emnets sikkerhed og/eller datakvalitet og integritet.

Deltagere, der modtager ECP-behandling, vil modtage 24 behandlinger over den 6-måneders periode efter tilmelding.

Tilladt behandling for refraktære BOS-patienter i observationen vil blive bestilt efter lægens skøn.

Behandling for de nyligt diagnosticerede BOS-patienter i kontrolarmen i det randomiserede kontrolforsøg vil blive dikteret af standarden for pleje inden for hver indskrivende institution og vil involvere ændringer i immunsuppressive midler. Disse patienter vil ikke være berettiget til at modtage ECP-behandling.

Bortset fra ECP vil der ikke blive anvendt andre interventioner for BOS bortset fra Azithromycin til patienter i den randomiserede Early Photopheresis Intervention-arm.

En forbedring af FEV1-målingen taget fra lungefunktionstesten vil blive brugt til at vurdere succesen eller fordelen ved ECP-behandlingen. Patienterne vil have spirometri den første uge af behandlingen, som gentages hver 30. dag i det første år, og derefter årligt i den refraktære BOS-kohorte, der er tildelt ECP-behandling. Patienter vil have spirometri i den første uge af behandlingen og gentaget hver 30. dag i det første år og derefter hver 2. måned i den NYE BOS-kohorte. Alle patienter vil blive fulgt i 5 år. Der er overvejelser for crossover indbygget i protokollen.

Statistiske metoder. Det primære resultat i RCT eller New BOS vil se på årlig kumulativ dødelighed. Resultaterne mellem de to BOS-sygdomssværhedsgrader vil blive vurderet separat. I refraktær BOS vil en klinisk respons blive bestemt ved at bruge FEV1 som det primære endepunkt og vil blive defineret som en 50 % eller større reduktion i faldraten af ​​FEV1 vurderet ved at sammenligne den gennemsnitlige frekvens af FEV1 fald over de 6 måneder forud for ECP mod den gennemsnitlige hastighed for FEV1-fald over de 12 måneder efter påbegyndelse af ECP.

Deltagerne vil blive fulgt i op til fem år eller indtil deres dødsdato, og følgende data vil blive indsamlet årligt efter det første år: Spirometriresultater, antallet af udførte vedligeholdelsesbehandlinger af ekstrakorporal fotoferese og livskvalitetsundersøgelser vil blive opstillet i tabelform.