Mimotělní fotoforéza pro příjemce plicních aloštěpů v Medicare (ECP)

Transplantace plic se stala léčbou volby u vybraných pacientů v konečném stádiu plicního onemocnění. Dlouhodobé přežití po transplantaci zůstává zklamáním. Chronická rejekce ve formě syndromu bronchiolitis obliterans (BOS) se ukázala jako hlavní překážka lepších dlouhodobých výsledků a je hlavní příčinou úmrtí po prvním roce po transplantaci. Tato porucha je procesem fibroproliferativního jizvení, který zahrnuje zúžení průsvitu dýchacích cest a nakonec kompletní luminální obliteraci. Fyziologicky a klinicky vede toto zúžení lumina k omezení průtoku vzduchu a dušnosti. Histologické potvrzení BOS je obtížné u bronchoskopicky získaných plicních biopsií kvůli nerovnoměrnému rozložení poruchy a neadekvátnímu odběru vzorků z malých dýchacích cest s transbronchiálními plicními biopsiemi. Výsledkem je, že BOS je diagnostikován a zinscenován poklesem měření nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) z testu funkce plic.

Obecně se BOS léčí zesílením imunosupresivního režimu. Specifický přístup se liší od centra k centru, ale typicky zahrnuje optimalizaci udržovacího imunosupresivního režimu tak, aby zahrnoval takrolimus a mykofenolát mofetil, vysoké dávky steroidů a léčbu anti-thymocytárním globulinem. Navzdory léčbě většina pacientů nadále vykazuje progresivní pokles plicních funkcí vedoucí ke zhoršení funkčního stavu, kvality života a nakonec selhání štěpu a smrti.

Extrakorporální fotoforéza (ECP) byla v některých centrech používána jako záchranná léčba progresivní BOS. ECP zahrnuje separaci pacientovy krve na složku obohacenou leukocyty (buffy coat) a složku ochuzenou o leukocyty. Buffy coat je pak fotosenzitizován 8-methoxypsoralenem a ošetřen ultrafialovým světlem ve fotosenzitizační komoře, což vede k apoptóze leukocytů. Ačkoli přesný mechanismus účinku ECP je nejasný, má se za to, že reinfuze této apoptotické populace leukocytů do pacientova oběhu vede ke změnám v buňkách prezentujících antigen, cytokinových profilech a expanzi regulačních T buněk.

Dne 2. května 2012 Centra pro Medicare & Medicaid Services vydala rozhodnutí Memo uvádějící, že ECP je hrazena pro příjemce Medicare pro léčbu BOS po transplantaci plicního aloštěpu pouze v případě, že je postup poskytován v rámci klinické výzkumné studie.

Tato studie se zaměřuje na (1) Včasnou detekci bronchiolitis obliterans nebo refrakterního BOS pomocí standardizovaného, ​​častějšího přístupu ke sledování spirometrie (tj. definovaného jako použití častější laboratorní spirometrie každých 4–8 týdnů) a (2) Včasné zavedení ECP u obou účastníků s časným stádiem refrakterního BOS a také jako terapie první volby u podskupiny účastníků při počáteční diagnóze BOS v kontextu nové randomizované kontrolované studie.

Studie se zaměří na to, zda určité koexistující chorobné stavy nebo demografické, funkční, s léčbou nebo diagnostické proměnné související s pacientem (např. rozsah nebo statistická významnost rychlosti poklesu FEV1 před ECP) ​​se může ukázat jako prediktivní hodnota při identifikaci podskupin pacientů s BOS, u kterých je pravděpodobné nebo nepravděpodobné, že po léčbě ECP zaznamenají sníženou míru poklesu nebo stabilizace FEV1. Tato studie se proto zaměří na zařazení velké série pacientů z několika center v USA, aby se potvrdilo, že ECP významně snižuje rychlost poklesu FEV1 u pacientů s BOS refrakterních na standardní imunosupresivní medikamentózní léčbu, a aby se zachytily a vyhodnotily specifické demografické údaje pacientů, související s léčbou, diagnostické, funkční a s komorbiditou související proměnné, které mohou predikovat výsledky po terapii ECP.

Tato studie zahrnuje randomizovanou kontrolovanou studii, která bude porovnávat výsledky u pacientů s nově diagnostikovaným BOS, kteří dostávají buď konvenční (tj. která zahrnuje standardní péči v příslušném zařazovacím centru) nebo ECP pro léčbu první linie nového BOS. Randomizovaná kontrolovaná složka studie umožní zhodnotit potenciální přežití a přínosy pro kvalitu života časné léčby BOS pomocí ECP první linie.

Subjekty s refrakterním BOS, kteří souhlasí s účastí ve studii, budou informováni o následujícím: aby se omezilo použití (a související rizika) terapie ECP na ty pacienty, u kterých je největší pravděpodobnost přínosu, jejich způsobilost k přijetí ECP v rámci studie bude určeno analýzou studijního týmu jejich předregistračního testování plicních funkcí spolu se vstupem od jejich lékaře.

Subjekty s nově diagnostikovaným BOS, které souhlasí s účastí ve studii, budou informovány, že budou náhodně zařazeny buď do kontrolní skupiny (kontrola), která obdrží místní standard péče pro řízení jejich BOS, nebo do včasné fotoforézní intervence ( EPI), která obdrží ECP jako první liniový management BOS.

Protokol uvádí specifická kritéria pro zařazení a vyloučení jak pro refrakterního účastníka BOS, tak pro nově diagnostikovaného účastníka BOS. Jakmile bude potvrzena způsobilost a pacient poskytne informovaný souhlas, všechna měření FEV1 zachycená během 12 měsíců před zařazením budou vložena do elektronické databáze. Na základě sklonu poklesu FEV1 v průběhu času a dosažení statisticky významné míry poklesu plicních funkcí u FEV1 bude refrakternímu účastníkovi BOS elektronicky přiřazena buď léčba ECP, nebo pozorování. Nově diagnostikovaný účastník BOS bude randomizován buď k léčbě ECP a standardní imunosupresivní terapii, nebo ke kontrolní léčbě, což je samotná standardní imunosupresivní terapie.

Účastníkovi bude přiděleno jedinečné identifikační číslo vytvořené z elektronické databáze. Demografie pacienta, komorbidity, anamnéza včetně data transplantace plic, základní onemocnění vyžadující transplantaci plic, vitální funkce, výška, hmotnost a aktuální imunosupresivní režim budou zadány na začátku. Dotazník kvality života bude položen na začátku a každé 3 měsíce v prvním roce a poté každý rok. Test plicních funkcí bude zaznamenáván každých 30 dní po dobu prvního roku u všech pacientů kromě refrakterního účastníka BOS přiřazeného k pozorování. Testy plicních funkcí budou u pacienta s pozorováním zaznamenávány každých 30 dní po dobu prvních šesti měsíců. Po prvních šesti měsících musí být načasování vyšetření funkce plic minimálně každé 3 měsíce, aby byla zachována způsobilost pro léčbu ECP. Na všech elektronicky odeslaných formulářích budou vyžadovány a ověřeny určité zdrojové dokumenty bez identifikace. Datové body budou ověřovány proti neidentifikovanému zdroji Koordinačním centrem dat. Online portál pro zadávání dat a databáze studií bude obsahovat mechanismus, který a) jasně označí stav každého předloženého formuláře hlášení případu, včetně toho, zda je formulář hlášení případu úplný; b) uvést potřebnou zdrojovou dokumentaci c) uvést, zda pracovník pracoviště a zkoušející potvrdili platnost údajů na formuláři hlášení případu; a d) uvést, zda Koordinační centrum dat ověřilo přesnost klíčových prvků údajů studie a jaké zbývají dotazy na data. Toto centralizované monitorování doplní naše vzdálené monitorovací návštěvy během COVID. U většiny pracovišť proběhne úvodní vzdálená monitorovací návštěva po zařazení prvních tří pacientů, aby se zajistilo, že personál na pracovišti porozumí procesům studie a očekáváním, a umožní včasné dokončení dalšího školení k odstranění případných nedostatků. Pokud by dálkové monitorování nebo monitorování na místě odhalilo oblasti se zvláštním nedostatkem nebo problémem, plán monitorování bude upraven tak, aby se zaměřil na tyto konkrétní oblasti lokality. Obecně platí, že stránky a pacienti, kteří jsou spojeni se závažným porušením pravidel, budou sledováni s větší úplností. Očekává se, že u míst, která jsou na základě úvodní monitorovací návštěvy do značné míry v souladu s protokolem a regulačními požadavky, budou následné návštěvy prováděny se sníženou frekvencí. Celkově se studijní tým bude snažit optimalizovat využití zdrojů tím, že se zaměří na nejkritičtější datové prvky, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu a/nebo kvalitu a integritu dat.

Účastníci, kteří podstoupí léčbu ECP, obdrží 24 ošetření během 6měsíčního období po zápisu.

Povolená léčba u pacientů s refrakterním BOS v Observaci bude nařízena podle uvážení lékaře.

Léčba nově diagnostikovaných pacientů s BOS v kontrolní větvi randomizované kontrolní studie bude diktována standardem péče v každé zařazující instituci a bude zahrnovat změny v imunosupresivních látkách. Tito pacienti nebudou mít nárok na léčbu ECP.

Kromě ECP nebudou použity žádné jiné intervence pro BOS s výjimkou azithromycinu u pacientů v rameni randomizované intervence časné fotoforézy.

Zlepšení měření FEV1 z testu funkce plic bude použito k posouzení úspěšnosti nebo přínosu léčby ECP. Pacienti budou mít spirometrii první týden terapie, která se opakuje každých 30 dní po dobu prvního roku, a poté každoročně v kohortě Refrakterní BOS přiřazené k léčbě ECP. U pacientů bude provedena spirometrie první týden terapie a opakována každých 30 dní po dobu prvního roku a poté každé 2 měsíce v NOVÉ kohortě BOS. Všichni pacienti budou sledováni po dobu 5 let. Do protokolu jsou zabudovány úvahy o křížení.

Statistické metody. Primární výsledek v RCT nebo New BOS bude sledovat roční kumulativní mortalitu. Výsledky mezi dvěma vrstvami závažnosti onemocnění BOS budou hodnoceny samostatně. U refrakterního BOS bude klinická odpověď stanovena pomocí FEV1 jako primárního koncového bodu a bude definována jako 50% nebo větší snížení rychlosti poklesu FEV1 hodnocené porovnáním průměrné rychlosti poklesu FEV1 za 6 měsíců před ECP vůči průměrné rychlosti poklesu FEV1 během 12 měsíců po zahájení ECP.

Účastníci budou sledováni po dobu až pěti let nebo do jejich data smrti a po prvním roce budou každoročně shromažďována následující data: Výsledky spirometrie, počet provedených udržovacích ošetření mimotělní fotoforézou a průzkumy kvality života budou sepsány do tabulky.