Photophérèse extracorporelle pour les bénéficiaires de Medicare d'allogreffes pulmonaires (ECP)

La transplantation pulmonaire est devenue le traitement de choix pour certains patients atteints d'une maladie pulmonaire en phase terminale. La survie à long terme après transplantation reste décevante. Le rejet chronique sous forme de syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) est devenu le principal obstacle à de meilleurs résultats à long terme et est la principale cause de décès au-delà de la première année après la transplantation. Ce trouble est un processus de cicatrisation fibroprolifératif qui implique le rétrécissement de la lumière des voies respiratoires et finalement une oblitération luminale complète. Physiologiquement et cliniquement, ce rétrécissement luminal entraîne une limitation du débit d'air et un essoufflement. La confirmation histologique du BOS est difficile avec les biopsies pulmonaires obtenues par bronchoscopie en raison de la distribution inégale du trouble et de l'échantillonnage inadéquat des petites voies respiratoires avec des biopsies pulmonaires transbronchiques. En conséquence, le BOS est diagnostiqué et mis en scène par la baisse de la mesure du volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) à partir d'un test de la fonction pulmonaire.

En général, le BOS est traité en intensifiant le régime immunosuppresseur. L'approche spécifique est variable d'un centre à l'autre, mais comprend généralement l'optimisation du régime immunosuppresseur d'entretien pour inclure le tacrolimus et le mycophénolate mofétil, des stéroïdes à forte dose et une cure de globuline anti-thymocyte. Malgré le traitement, la plupart des patients continuent de présenter un déclin progressif de la fonction pulmonaire entraînant une détérioration de l'état fonctionnel, de la qualité de vie et, finalement, un échec de la greffe et la mort.

La photophérèse extracorporelle (ECP) a été utilisée dans certains centres comme traitement de sauvetage pour le BOS progressif. L'ECP consiste à séparer le sang du patient en un composant enrichi en leucocytes (buffy coat) et un composant appauvri en leucocytes. La couche leucocytaire est ensuite photosensibilisée avec du 8-méthoxypsoralène et traitée à la lumière ultraviolette dans une chambre de photosensibilisation, ce qui entraîne l'apoptose des leucocytes. Bien que le mécanisme d'action exact de l'ECP ne soit pas clair, on pense que la réinfusion de cette population de leucocytes apoptotiques dans la circulation du patient entraîne des altérations des cellules présentatrices d'antigène, des profils de cytokines et l'expansion des cellules T régulatrices.

Le 2 mai 2012, les Centers for Medicare & Medicaid Services ont publié une note de décision indiquant que l'ECP est couverte pour les bénéficiaires de Medicare pour le traitement du BOS après une allogreffe pulmonaire uniquement lorsque la procédure est fournie dans le cadre d'une étude de recherche clinique.

Cette étude examine (1) la détection précoce de la bronchiolite oblitérante ou du BOS réfractaire à l'aide d'une approche de surveillance par spirométrie standardisée et plus fréquente (c. à la fois chez les participants atteints de BOS réfractaire à un stade précoce et également comme traitement de première intention chez un sous-ensemble de participants lors du diagnostic initial de BOS, dans le cadre d'un nouvel essai contrôlé randomisé.

L'étude examinera si certains états pathologiques coexistants ou des variables démographiques, fonctionnelles, liées au traitement ou diagnostiques liées au patient (par ex. l'étendue ou la signification statistique du taux de déclin du VEMS pré-ECP) pourraient s'avérer avoir une valeur prédictive pour identifier les sous-ensembles de patients atteints de BOS qui sont susceptibles ou peu susceptibles de connaître un taux réduit de déclin ou de stabilisation du VEMS après un traitement par ECP. Par conséquent, cette étude cherchera à recruter une grande série de patients de plusieurs centres américains pour confirmer que l'ECP réduit considérablement le taux de déclin du VEMS chez les patients BOS réfractaires au traitement médicamenteux immunosuppresseur standard, et pour capturer et évaluer les données démographiques spécifiques des patients, liées au traitement, variables diagnostiques, fonctionnelles et liées à la comorbidité qui peuvent prédire les résultats après un traitement par PCU.

Cette étude comprend un essai contrôlé randomisé qui comparera les résultats chez les patients atteints d'un BOS nouvellement diagnostiqué qui reçoivent soit un traitement conventionnel (c'est-à-dire qui implique la norme de soins au centre d'inscription respectif) soit une PCU pour la prise en charge de première intention du nouveau BOS. La composante d'essais contrôlés randomisés de l'étude permettra d'évaluer les avantages potentiels pour la survie et la qualité de vie d'un traitement précoce du BOS avec la PCU de première intention.

Les sujets atteints de BOS réfractaire qui acceptent de participer à l'étude seront informés de ce qui suit : déterminée par l'analyse par l'équipe de l'étude de leurs tests de fonction pulmonaire avant l'inscription ainsi que par les commentaires de leur médecin.

Les sujets atteints de BOS nouvellement diagnostiqués qui acceptent de participer à l'étude seront informés qu'ils seront assignés au hasard à un groupe témoin (contrôle) qui recevra la norme de soins locale pour la gestion de leur BOS ou à une intervention de photophérèse précoce ( EPI) qui recevra ECP en tant que gestion de première ligne de BOS.

Le protocole énonce des critères d'inclusion et d'exclusion spécifiques pour le participant BOS réfractaire et le participant BOS nouvellement diagnostiqué. Une fois que l'éligibilité est confirmée et que le patient a donné son consentement éclairé, toutes les mesures du VEMS capturées dans les 12 mois précédant l'inscription seront entrées dans la base de données électronique. Sur la base de la pente du déclin du VEMS au fil du temps et de l'atteinte d'un taux de déclin statistiquement significatif de la fonction pulmonaire dans le VEMS, le participant BOS réfractaire sera affecté électroniquement au traitement ECP ou à l'observation. Le participant BOS nouvellement diagnostiqué sera randomisé pour recevoir soit un traitement ECP et un traitement immunosuppresseur standard, soit un traitement témoin qui est un traitement immunosuppresseur standard seul.

Le participant se verra attribuer un numéro d'identification unique créé à partir de la base de données électronique. Les données démographiques du patient, les comorbidités, les antécédents médicaux, y compris la date de la transplantation pulmonaire, la maladie sous-jacente nécessitant une transplantation pulmonaire, les signes vitaux, la taille, le poids et le régime d'immunosuppression actuel seront saisis au départ. Un questionnaire sur la qualité de vie sera demandé au départ et tous les 3 mois la première année, puis annuellement. Un test de la fonction pulmonaire sera enregistré tous les 30 jours pendant la première année sur tous les patients, à l'exception du participant BOS réfractaire affecté à l'observation. Les tests de la fonction pulmonaire seront capturés tous les 30 jours pendant les six premiers mois pour le patient en observation. Après les six premiers mois, le calendrier des tests de la fonction pulmonaire doit être au moins tous les 3 mois pour maintenir l'éligibilité au traitement ECP. Certains documents sources anonymisés seront requis et vérifiés sur tous les formulaires soumis par voie électronique. Les points de données seront vérifiés par rapport à la source anonymisée par le centre de coordination des données. Le portail de saisie de données en ligne et la base de données de l'étude contiendront un mécanisme pour a) indiquer clairement le statut de chaque formulaire de rapport de cas soumis, y compris si le formulaire de rapport de cas est complet ; b) énumérer la documentation source nécessaire c) indiquer si le membre du personnel du site et l'enquêteur ont attesté de la validité des données sur le formulaire de rapport de cas ; et d) indiquer si le centre de coordination des données a vérifié l'exactitude des éléments clés des données de l'étude et quelles sont les requêtes de données restantes. Cette surveillance centralisée viendra compléter nos visites de surveillance à distance pendant le COVID. Pour la plupart des sites, une première visite de surveillance à distance aura lieu après l'inscription des trois premiers patients pour s'assurer que le personnel du site comprend les processus et les attentes de l'étude, et pour permettre de terminer rapidement une formation supplémentaire pour remédier à toute lacune. Si la surveillance à distance ou sur place révèle des zones présentant des lacunes ou des préoccupations particulières, le plan de surveillance sera ajusté pour se concentrer sur ces zones particulières du site. De manière générale, les sites et les patients affiliés à une infraction majeure seront suivis avec une plus grande exhaustivité. Les sites jugés largement conformes au protocole et aux exigences réglementaires sur la base de la visite de surveillance initiale devraient faire l'objet de visites ultérieures à une fréquence réduite. Dans l'ensemble, l'équipe de l'étude cherchera à optimiser l'utilisation des ressources en se concentrant sur les éléments de données les plus critiques susceptibles d'avoir une incidence sur la sécurité des sujets et/ou la qualité et l'intégrité des données.

Les participants qui reçoivent un traitement ECP recevront 24 traitements au cours de la période de 6 mois suivant l'inscription.

Le traitement autorisé pour les patients BOS réfractaires dans l'observation sera ordonné à la discrétion des médecins.

Le traitement des patients BOS nouvellement diagnostiqués dans le bras témoin de l'essai contrôlé randomisé sera dicté par la norme de soins au sein de chaque établissement participant et impliquera des changements dans les agents immunosuppresseurs. Ces patients ne seront pas éligibles pour recevoir un traitement par PCU.

À part l'ECP, aucune autre intervention pour le BOS ne sera utilisée, à l'exception de l'azithromycine pour les patients du groupe randomisé d'intervention précoce par photophérèse.

Une amélioration de la mesure du VEMS issue du test de la fonction pulmonaire sera utilisée pour évaluer le succès ou le bénéfice du traitement par PCU. Les patients subiront une spirométrie la première semaine de traitement, qui est répétée tous les 30 jours pendant la première année, puis une fois par an dans la cohorte BOS réfractaire affectée au traitement ECP. Le patient aura une spirométrie la première semaine de traitement, et répétée tous les 30 jours pendant la première année, puis tous les 2 mois dans la cohorte NEW BOS. Tous les patients seront suivis pendant 5 ans. Il y a des considérations pour le croisement intégrées dans le protocole.

Méthodes statistiques. Le critère de jugement principal de l'ECR ou du nouveau BOS portera sur la mortalité cumulée annuelle. Les résultats entre les deux strates de gravité de la maladie BOS seront évalués séparément. Dans le BOS réfractaire, une réponse clinique sera déterminée en utilisant le VEMS comme critère d'évaluation principal et sera définie comme une réduction de 50 % ou plus du taux de déclin du VEMS évalué en comparant le taux moyen de déclin du VEMS au cours des 6 mois précédant l'ECP par rapport au taux moyen de déclin du VEMS au cours des 12 mois suivant le début de la PCU.

Les participants seront suivis jusqu'à cinq ans ou jusqu'à leur date de décès et les données suivantes seront recueillies chaque année après la première année : les résultats de la spirométrie, le nombre de traitements de maintenance par photophérèse extracorporelle effectués et les enquêtes sur la qualité de vie seront tabulées.