肺同種移植片のメディケア受給者のための体外フォトフェレーシス (ECP)

肺移植は、末期肺疾患の選択された患者にとって最適な治療法になりました。 移植後の長期生存は残念なままです。 閉塞性細気管支炎症候群 (BOS) の形での慢性拒絶反応は、より良い長期転帰への主要な障害として浮上しており、移植後 1 年目以降の主要な死因となっています。 この障害は、気道内腔の狭小化と最終的に完全な内腔閉塞を伴う線維増殖性瘢痕化プロセスです。 生理学的および臨床的に、この内腔の狭小化は気流の制限と息切れを引き起こします。 BOS の組織学的確認は、気管支鏡検査で得られた肺生検では困難です。これは、障害の斑状の分布と、経気管支肺生検による小さな気道の不十分なサンプリングのためです。 その結果、BOS は、肺機能検査からの 1 秒あたりの強制呼気量 (FEV1) 測定値の低下によって診断され、ステージングされます。

一般に、BOS は免疫抑制レジメンを強化することによって治療されます。 具体的なアプローチはセンターごとに異なりますが、通常、タクロリムスとミコフェノール酸モフェチル、高用量ステロイド、および抗胸腺細胞グロブリンのコースを含むように維持免疫抑制レジメンを最適化することが含まれます。 治療にもかかわらず、ほとんどの患者は肺機能の進行性の低下を示し続け、その結果、機能状態、生活の質が悪化し、最終的には移植片の失敗と死亡に至ります。

体外フォトフェレーシス (ECP) は、一部のセンターで進行性 BOS のサルベージ治療として使用されています。 ECP では、患者の血液を白血球が豊富な成分 (バフィー コート) と白血球が減少した成分に分離します。 次にバフィーコートを 8-メトキシソラレンで光増感し、光増感チャンバー内で紫外線で処理すると、白血球のアポトーシスが起こります。 ECP の正確な作用メカニズムは不明ですが、このアポトーシス白血球集団が患者の循環に再注入されると、抗原提示細胞、サイトカイン プロファイル、および制御性 T 細胞の増殖が変化すると考えられています。

2012 年 5 月 2 日、メディケア & メディケイド サービス センターは、同種肺移植後の BOS の治療に対するメディケア受給者に対して ECP が適用されるのは、その手順が臨床研究の下で提供される場合に限られることを示す決定メモを発行しました。

この研究では、(1) 標準化された、より頻繁なスパイロメトリー モニタリング アプローチを使用した閉塞性細気管支炎または難治性 BOS の早期発見 (つまり、4 ～ 8 週間ごとにより頻繁に実験室ベースのスパイロメトリーを使用することとして定義される) および (2) ECP の早期実施について検討します。初期段階の難治性 BOS の参加者の両方で、また新しい無作為化比較試験の文脈で、BOS の初期診断時の参加者のサブセットの第一選択療法として。

この研究では、特定の併存する疾患状態や、患者に関連する人口統計学的、機能的、治療関連、または診断上の変数 (例: ECP 治療前の FEV1 低下率の程度または統計的有意性）は、ECP 治療後に FEV1 の低下率の低下または安定化を経験する可能性が高い、または可能性が低い BOS 患者のサブセットを特定する上で予測値を持つことが証明される可能性があります。 したがって、この研究では、米国の複数のセンターから大規模な一連の患者を登録して、ECP が標準的な免疫抑制薬療法に抵抗性の BOS 患者の FEV1 低下率を大幅に低下させることを確認し、特定の患者の人口統計学的な治療関連を把握して評価することを検討します。 ECP療法後の結果を予測する可能性のある診断、機能、および併存疾患関連の変数。

この研究には、新たに BOS と診断された患者の転帰を比較する無作為化対照試験が含まれており、新しい BOS の第一選択管理として、従来型 (つまり、それぞれの登録センターでの標準治療を含む) または ECP のいずれかを受けています。 この研究の無作為化比較試験の要素により、第一選択のECPによるBOSの早期治療の潜在的な生存と生活の質の利点の評価が可能になります。

研究への参加に同意する難治性 BOS の被験者には、次のことが通知されます: ECP 療法の使用 (および付随するリスク) を、利益が得られる可能性が最も高い患者に限定するために、研究内で ECP を受ける資格があることを確認します。登録前の肺機能検査の研究チームの分析と、医師からの情報によって決定されました。

研究への参加に同意した新たに診断された BOS の被験者は、BOS の管理のためのローカル標準治療を受ける対照群 (対照) または早期フォトフェレーシス介入 ( BOS の最前線の管理者として ECP を受け取る EPI) グループ。

プロトコルには、難治性 BOS 参加者と新たに診断された BOS 参加者の両方の特定の包含および除外基準が記載されています。 適格性が確認され、患者がインフォームド コンセントを提供すると、登録前の 12 か月以内に取得されたすべての FEV1 測定値が電子データベースに入力されます。 時間の経過に伴うFEV1の低下の傾きと、FEV1の肺機能の統計的に有意な低下率の達成に基づいて、難治性BOS参加者はECP治療または観察のいずれかに電子的に割り当てられます。 新たに診断されたBOS参加者は、ECP治療と標準免疫抑制療法、または標準免疫抑制療法のみである対照治療のいずれかに無作為に割り付けられます。

参加者には、電子データベースから作成された一意の識別番号が割り当てられます。 患者の人口統計、併存疾患、肺移植日を含む病歴、肺移植を必要とする基礎疾患、バイタルサイン、身長、体重、および現在の免疫抑制レジメンがベースラインで入力されます。 生活の質に関する質問票は、ベースライン時と、最初の年は 3 か月ごと、その後は毎年質問されます。 肺機能検査は、観察に割り当てられた難治性 BOS 参加者を除くすべての患者について、最初の 1 年間は 30 日ごとに取得されます。 肺機能検査は、経過観察患者の最初の 6 か月間、30 日ごとに取得されます。 ECP 治療の適格性を維持するために、最初の 6 か月以降は、少なくとも 3 か月ごとに肺機能検査を行う必要があります。 特定の匿名化されたソース ドキュメントが必要であり、電子的に提出されたすべてのフォームで検証されます。 データポイントは、データ調整センターによって匿名化されたソースに対して検証されます。 オンライン データ入力ポータルおよび研究データベースには、次のメカニズムが含まれます。a) 提出された各症例報告フォームのステータスを明確に示す。 b) 必要な情報源の文書を列挙する c) サイトのスタッフメンバーと調査員が症例報告書のデータの有効性を証明したかどうかを示す; d) データ調整センターが調査データの主要要素の正確性を検証したかどうか、および残っているデータクエリを示します。 この集中監視は、COVID 中のリモート監視訪問を補完します。 ほとんどのサイトでは、最初の 3 人の患者が登録された後に最初のリモートサイトモニタリング訪問が行われ、サイトの担当者が研究プロセスと期待を理解していることを確認し、不足に対処するための追加のトレーニングを早期に完了できるようにします。 遠隔または現場での監視により、特定の欠陥または懸念のある領域が明らかになった場合、監視計画は、サイトの特定の領域に焦点を当てるように調整されます。 一般に、重大な違反に関連するサイトと患者は、より完全に監視されます。 最初の監視訪問に基づいて、プロトコルおよび規制要件にほぼ準拠していると見なされるサイトは、その後の訪問の頻度を減らして実施することが期待されます。 全体として、調査チームは、被験者の安全性および/またはデータの品質と完全性に影響を与える可能性のある最も重要なデータ要素に焦点を当てることにより、リソースの使用を最適化しようとします。

ECP 治療を受ける参加者は、登録後 6 か月間で 24 回の治療を受けます。

観察中の難治性 BOS 患者の許可された治療は、医師の裁量で指示されます。

無作為化対照試験の対照群における新たに診断されたBOS患者の治療は、各登録施設内の標準治療によって決定され、免疫抑制剤の変更が含まれます。 これらの患者は、ECP 治療を受ける資格がありません。

無作為化された早期フォトフェレーシス介入群の患者には、アジスロマイシンを除いて、ECP 以外の BOS に対する他の介入は使用されません。

肺機能検査から得られた FEV1 測定値の改善は、ECP 治療の成功または利益を評価するために使用されます。 患者は、治療の最初の週にスパイロメトリーを受けます。これは、最初の 1 年間は 30 日ごとに繰り返され、その後、ECP 治療に割り当てられた難治性 BOS コホートで毎年繰り返されます。 患者は、治療の最初の週にスパイロメトリーを受け、最初の 1 年間は 30 日ごとに繰り返され、その後、NEW BOS コホートでは 2 か月ごとに繰り返されます。 すべての患者は5年間追跡されます。 プロトコルに組み込まれているクロスオーバーに関する考慮事項があります。

統計的方法。 RCT または新しい BOS の主要な結果は、年間累積死亡率に注目します。 2 つの BOS 疾患重症度層の間の転帰は、個別に評価されます。 難治性 BOS では、臨床反応は FEV1 を主要評価項目として使用して決定され、ECP の前の 6 か月にわたる FEV1 低下の平均速度を比較することによって評価される FEV1 低下率の 50% 以上の低下として定義されます。 ECP の開始後 12 か月間の FEV1 低下の平均速度に対して。

参加者は最大5年間または死亡日まで追跡され、次のデータが最初の年以降毎年収集されます。