Extracorporale fotoferese voor Medicare-ontvangers van longtransplantaten (ECP)

Longtransplantatie is de voorkeursbehandeling geworden voor geselecteerde patiënten met longziekte in het eindstadium. De overleving op lange termijn na transplantatie blijft teleurstellend. Chronische afstoting in de vorm van het bronchiolitis obliterans syndroom (BOS) is naar voren gekomen als het belangrijkste obstakel voor betere langetermijnresultaten en is de belangrijkste doodsoorzaak na het eerste jaar na transplantatie. Deze aandoening is een fibroproliferatief littekenproces dat de vernauwing van het luchtweglumen en uiteindelijk volledige vernietiging van het lumen met zich meebrengt. Fysiologisch en klinisch resulteert deze luminale vernauwing in beperking van de luchtstroom en kortademigheid. Histologische bevestiging van BOS is moeilijk met bronchoscopie verkregen longbiopten vanwege de fragmentarische verdeling van de aandoening en onvoldoende bemonstering van kleine luchtwegen met transbronchiale longbiopten. Als gevolg hiervan wordt BOS gediagnosticeerd en geënsceneerd door de afname van het Forced Expiratory Volume in 1 Second (FEV1)-meting van een longfunctietest.

Over het algemeen wordt BOS behandeld door het immunosuppressieve regime te intensiveren. De specifieke aanpak varieert van centrum tot centrum, maar omvat meestal het optimaliseren van het immunosuppressieve onderhoudsregime met tacrolimus en mycofenolaatmofetil, hooggedoseerde steroïden en een kuur met antithymocytenglobuline. Ondanks de behandeling blijven de meeste patiënten een progressieve achteruitgang van de longfunctie vertonen, wat resulteert in een verslechtering van de functionele status, de kwaliteit van leven en uiteindelijk het falen van het transplantaat en de dood.

Extracorporale fotoferese (ECP) is in sommige centra gebruikt als een reddingsbehandeling voor progressieve BOS. ECP omvat het scheiden van het bloed van de patiënt in een met leukocyten verrijkte component (buffy coat) en een met leukocyten verarmde component. De buffy coat wordt vervolgens fotosensibiliseerd met 8-methoxypsoraleen en behandeld met ultraviolet licht in een fotosensibilisatiekamer, wat resulteert in leukocytenapoptose. Hoewel het exacte werkingsmechanisme van ECP onduidelijk is, wordt aangenomen dat herinfusie van deze apoptotische leukocytenpopulatie in de bloedsomloop van de patiënt leidt tot veranderingen in antigeenpresenterende cellen, cytokineprofielen en de expansie van regulerende T-cellen.

Op 2 mei 2012 hebben de Centers for Medicare & Medicaid Services een besluitnota uitgegeven waarin staat dat ECP alleen gedekt is voor Medicare-begunstigden voor de behandeling van BOS na longtransplantaattransplantatie wanneer de procedure wordt uitgevoerd in het kader van een klinische onderzoeksstudie.

In deze studie wordt gekeken naar (1) vroege detectie van bronchiolitis obliterans of refractaire BOS met behulp van een gestandaardiseerde, frequentere spirometriemonitoringbenadering (d.w.z. gedefinieerd als het gebruik van frequentere laboratoriumgebaseerde spirometrie om de 4-8 weken) en (2) vroege implementatie van ECP bij beide deelnemers met refractaire BOS in een vroeg stadium en ook als eerstelijnstherapie bij een subgroep van deelnemers bij de initiële diagnose van BOS, in de context van een nieuwe gerandomiseerde gecontroleerde studie.

De studie zal nagaan of bepaalde naast elkaar bestaande ziektetoestanden of patiëntgerelateerde demografische, functionele, behandelingsgerelateerde of diagnostische variabelen (bijv. mate of statistische significantie van de mate van pre-ECP FEV1-afname) zou voorspellende waarde kunnen blijken te hebben bij het identificeren van subgroepen van BOS-patiënten die waarschijnlijk of onwaarschijnlijk een verminderde mate van afname of stabilisatie in FEV1 zullen ervaren na ECP-behandeling. Daarom zal deze studie proberen een grote reeks patiënten uit meerdere Amerikaanse centra te rekruteren om te bevestigen dat ECP de snelheid van FEV1-afname significant vermindert bij BOS-patiënten die ongevoelig zijn voor standaard immunosuppressieve medicamenteuze therapie, en om gespecificeerde demografische, behandelingsgerelateerde, diagnostische, functionele en co-morbiditeit-gerelateerde variabelen die de uitkomsten na ECP-therapie kunnen voorspellen.

Deze studie omvat een gerandomiseerde gecontroleerde studie die de resultaten zal vergelijken bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde BOS die ofwel conventioneel (d.w.z. dat de zorgstandaard in het respectieve inschrijvingscentrum omvat) ofwel ECP krijgen voor eerstelijnsbehandeling van New BOS. De gerandomiseerde gecontroleerde studiecomponent van de studie zal evaluatie van potentiële overleving en levenskwaliteitsvoordelen van vroege behandeling van BOS met eerstelijns ECP mogelijk maken.

Proefpersonen met refractaire BOS die ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, zullen op de hoogte worden gebracht van het volgende: om het gebruik (en de daarmee gepaard gaande risico's) van ECP-therapie te beperken tot die patiënten die er waarschijnlijk het meeste baat bij hebben, zal hun geschiktheid voor het ontvangen van ECP binnen het onderzoek worden bepaald. bepaald door de analyse van het onderzoeksteam van hun pre-inschrijving longfunctietesten samen met input van hun arts.

Proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde BOS die ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, zullen worden geïnformeerd dat ze willekeurig zullen worden toegewezen aan ofwel een controlegroep (controle) die de lokale zorgstandaard zal ontvangen voor het beheer van hun BOS of aan een vroege fotoferese-interventie ( EPI) groep die ECP zal ontvangen als eerstelijnsmanagement van BOS.

Het protocol stelt specifieke in- en uitsluitingscriteria voor zowel de refractaire BOS-deelnemer als de nieuw gediagnosticeerde BOS-deelnemer. Zodra de geschiktheid is bevestigd en de patiënt geïnformeerde toestemming heeft gegeven, worden alle FEV1-metingen die binnen de 12 maanden voorafgaand aan inschrijving zijn vastgelegd, in de elektronische database ingevoerd. Op basis van de helling van de FEV1-afname in de loop van de tijd en het bereiken van een statistisch significante mate van achteruitgang van de longfunctie in de FEV1, wordt de refractaire BOS-deelnemer elektronisch toegewezen aan ECP-behandeling of observatie. De nieuw gediagnosticeerde BOS-deelnemer wordt gerandomiseerd naar ofwel ECP-behandeling en standaard immunosuppressietherapie of controlebehandeling, wat alleen standaard immunosuppressietherapie is.

De deelnemer krijgt een uniek identificatienummer toegewezen dat is gemaakt op basis van de elektronische database. De demografische gegevens van de patiënt, comorbiditeiten, medische voorgeschiedenis inclusief datum van longtransplantatie, onderliggende ziekte die longtransplantatie noodzakelijk maakt, vitale functies, lengte, gewicht en huidig ​​immunosuppressieregime zullen bij baseline worden ingevoerd. Een vragenlijst over de kwaliteit van leven zal worden gesteld bij aanvang en om de 3 maanden gedurende het eerste jaar en vervolgens jaarlijks. Gedurende het eerste jaar zal er elke 30 dagen een longfunctietest worden uitgevoerd bij alle patiënten behalve de refractaire BOS-deelnemer die is toegewezen aan observatie. Longfunctietests worden gedurende de eerste zes maanden om de 30 dagen vastgelegd voor de observatiepatiënt. Na de eerste zes maanden moet de timing van longfunctietesten minimaal elke 3 maanden zijn om in aanmerking te blijven komen voor ECP-behandeling. Bepaalde geanonimiseerde brondocumenten zijn vereist en worden geverifieerd op alle formulieren die elektronisch worden ingediend. Gegevenspunten worden door het gegevenscoördinatiecentrum geverifieerd aan de hand van de geanonimiseerde bron. Het online gegevensinvoerportaal en de onderzoeksdatabase zullen een mechanisme bevatten om a) duidelijk de status aan te geven van elk ingediend casusrapportformulier, inclusief of het casusrapportformulier volledig is; b) vermeld de benodigde brondocumentatie c) geef aan of de locatiemedewerker en de onderzoeker de geldigheid van de gegevens op het Case Report Form hebben bevestigd; en d) aangeven of het gegevenscoördinatiecentrum de juistheid van de belangrijkste elementen van de onderzoeksgegevens heeft geverifieerd en welke gegevensvragen er nog zijn. Deze gecentraliseerde monitoring vormt een aanvulling op onze controlebezoeken op afstand tijdens COVID. Voor de meeste locaties zal een eerste controlebezoek op afstand plaatsvinden nadat de eerste drie patiënten zijn ingeschreven om ervoor te zorgen dat het personeel van de locatie de studieprocessen en verwachtingen begrijpt en om een ​​vroege afronding van aanvullende training om eventuele tekortkomingen aan te pakken mogelijk te maken. Mocht monitoring op afstand of ter plaatse bepaalde tekortkomingen of zorgen aan het licht brengen, dan zal het monitoringplan worden aangepast om zich te concentreren op die specifieke gebieden voor de locatie. Over het algemeen zullen sites en patiënten die zijn aangesloten bij een ernstige overtreding vollediger worden gecontroleerd. Van locaties die op basis van het eerste controlebezoek grotendeels in overeenstemming met het protocol en de wettelijke vereisten worden geacht, wordt verwacht dat de volgende bezoeken met een lagere frequentie worden uitgevoerd. Over het algemeen zal het onderzoeksteam proberen het gebruik van bronnen te optimaliseren door zich te concentreren op de meest kritieke gegevenselementen die van invloed kunnen zijn op de veiligheid van de proefpersoon en/of de gegevenskwaliteit en -integriteit.

Deelnemers die een ECP-behandeling krijgen, krijgen 24 behandelingen gedurende de periode van 6 maanden na inschrijving.

Toegestane behandeling voor refractaire BOS-patiënten in de observatie wordt besteld naar goeddunken van de arts.

Behandeling voor de nieuw gediagnosticeerde BOS-patiënten in de controlearm van de gerandomiseerde controlestudie zal worden bepaald door de zorgstandaard binnen elke inschrijvende instelling en zal veranderingen in immunosuppressiva met zich meebrengen. Deze patiënten komen niet in aanmerking voor een ECP-behandeling.

Behalve ECP zullen er geen andere interventies voor BOS worden gebruikt, behalve Azithromycine voor patiënten in de gerandomiseerde Early Photopheresis Intervention-arm.

Een verbetering van de FEV1-meting van de longfunctietest zal worden gebruikt om het succes of het voordeel van de ECP-behandeling te beoordelen. Patiënten zullen de eerste week van de therapie spirometrie ondergaan, die gedurende het eerste jaar om de 30 dagen wordt herhaald, en vervolgens jaarlijks in het refractaire BOS-cohort dat is toegewezen aan ECP-behandeling. De patiënt krijgt de eerste week van de therapie spirometrie en wordt het eerste jaar om de 30 dagen herhaald, en vervolgens om de 2 maanden in het NIEUWE BOS-cohort. Alle patiënten worden gedurende 5 jaar gevolgd. Er zijn overwegingen voor crossover ingebouwd in het protocol.

Statistische methoden. De primaire uitkomst in de RCT of New BOS zal kijken naar de jaarlijkse cumulatieve sterfte. De uitkomsten tussen de twee BOS-ziekteernststrata zullen afzonderlijk worden beoordeeld. Bij refractaire BOS zal een klinische respons worden bepaald met behulp van FEV1 als het primaire eindpunt en zal worden gedefinieerd als een afname van 50% of meer in de mate van afname van FEV1, beoordeeld door vergelijking van de gemiddelde snelheid van afname van FEV1 gedurende de 6 maanden voorafgaand aan ECP tegen het gemiddelde tempo van FEV1-daling gedurende de 12 maanden na aanvang van ECP.

De deelnemers worden gedurende maximaal vijf jaar of tot hun overlijdensdatum gevolgd en de volgende gegevens worden jaarlijks na het eerste jaar verzameld: spirometrieresultaten, het aantal uitgevoerde onderhoudsbehandelingen voor extracorporale fotoferese en onderzoeken naar de kwaliteit van leven worden getabelleerd.