Extrakorporális fotoferézis tüdőallograftok Medicare-recipienseinek (ECP)

A tüdőtranszplantáció a kiválasztott, végstádiumú tüdőbetegségben szenvedő betegek választott kezelésévé vált. A transzplantáció utáni hosszú távú túlélés továbbra is kiábrándító. A bronchiolitis obliterans szindróma (BOS) formájában jelentkező krónikus kilökődés a jobb hosszú távú eredmények vezető akadálya, és a transzplantációt követő első éven túl a vezető halálok. Ez a rendellenesség fibroproliferatív hegesedési folyamat, amely magában foglalja a légúti lumen szűkülését és végső soron a luminális teljes eltüntetését. Fiziológiailag és klinikailag ez a luminális beszűkülés légáramlás-korlátozást és légszomjat eredményez. A BOS szövettani megerősítése nehéz a bronchoszkópiával nyert tüdőbiopsziával a rendellenesség foltos eloszlása ​​és a kis légutak nem megfelelő mintavétele miatt a transzbronchiális tüdőbiopsziával. Ennek eredményeként a BOS-t a tüdőfunkciós tesztből származó kényszerkilégzési térfogat 1 másodperc alatti (FEV1) mérésének csökkenése alapján diagnosztizálják és állítják be.

Általában a BOS-t az immunszuppresszív kezelés intenzitásával kezelik. A specifikus megközelítés központonként változó, de jellemzően magában foglalja a fenntartó immunszuppresszív kezelési rend optimalizálását, amely magában foglalja a takrolimusz és mikofenolát-mofetil, a nagy dózisú szteroidok és az anti-timocita globulin kezelését. A kezelés ellenére a legtöbb betegnél továbbra is fokozatosan csökken a tüdőfunkció, ami romlik a funkcionális állapot, az életminőség, és végül a graft elégtelensége és halála.

Az extrakorporális fotoferézist (ECP) néhány központban alkalmazták a progresszív BOS mentőkezeléseként. Az ECP magában foglalja a páciens vérének leukocitákban dúsított komponensre (buffy coat) és leukocitában kimerült komponensre történő szétválasztását. A buffy coat-ot ezután 8-metoxipsoralénnel fotoszenzitizálják, és ultraibolya fénnyel kezelik egy fényérzékenyítő kamrában, ami leukocita apoptózist eredményez. Bár az ECP pontos hatásmechanizmusa nem tisztázott, ennek az apoptotikus leukocita-populációnak a páciens keringésébe történő visszajuttatása az antigénprezentáló sejtek, a citokinprofilok megváltozását és a szabályozó T-sejtek növekedését eredményezi.

2012. május 2-án a Centers for Medicare & Medicaid Services határozati feljegyzést adott ki, amelyben kijelenti, hogy az ECP-t a Medicare-kedvezményezettek csak akkor kapják meg a tüdőallograft transzplantációt követő BOS kezelésére, ha az eljárást klinikai kutatási vizsgálat keretében végzik.

Ez a tanulmány megvizsgálja (1) a bronchiolitis obliterans vagy refrakter BOS korai felismerését szabványos, gyakoribb spirometriás monitorozási megközelítéssel (azaz 4-8 hetente gyakrabban laboratóriumi alapú spirometriát használva) és (2) az ECP korai bevezetését. mindkét résztvevőnél, akiknek korai stádiuma refrakter BOS-ja volt, valamint első vonalbeli terápiaként a résztvevők egy részében a BOS kezdeti diagnózisakor, egy új, randomizált, kontrollos vizsgálat keretében.

A tanulmány azt vizsgálja, hogy bizonyos párhuzamosan fennálló betegségek vagy a betegekhez kapcsolódó demográfiai, funkcionális, kezeléssel kapcsolatos vagy diagnosztikai változók (pl. az ECP előtti FEV1 csökkenés mértékének mértéke vagy statisztikai szignifikanciája) prediktív értékkel bírhat a BOS-betegek azon alcsoportjainak azonosításában, amelyeknél valószínű, vagy nem valószínű, hogy az ECP-kezelést követően a FEV1 csökkenésének vagy stabilizálódásának mértéke csökken. Ezért ebben a tanulmányban több egyesült államokbeli központból származó betegek nagy sorozatát kívánják bevonni annak megerősítésére, hogy az ECP szignifikánsan csökkenti a FEV1 csökkenésének arányát azoknál a BOS-betegeknél, akik nem reagálnak a standard immunszuppresszív gyógyszeres terápiára, valamint hogy rögzítsék és értékeljék a betegek meghatározott demográfiai, kezeléssel kapcsolatos, diagnosztikai, funkcionális és társbetegségekkel kapcsolatos változók, amelyek előre jelezhetik az ECP-terápia utáni kimeneteleket.

Ez a tanulmány egy randomizált, kontrollált vizsgálatot foglal magában, amely összehasonlítja az újonnan diagnosztizált BOS-ben szenvedő betegek kimenetelét, akik hagyományos (azaz a megfelelő felvételi központ standard ellátását) vagy ECP-t kapnak az új BOS első vonalbeli kezelésére. A tanulmány randomizált, kontrollált vizsgálati komponense lehetővé teszi a BOS első vonalbeli ECP-vel történő korai kezelésének lehetséges túlélési és életminőségi előnyeinek értékelését.

A Refrakter BOS-ben szenvedő alanyokat, akik beleegyeznek a vizsgálatba, tájékoztatni kell a következőkről: az ECP-terápia alkalmazásának (és az ezzel járó kockázatoknak) azokra a betegekre való korlátozása érdekében, akiknél a legnagyobb valószínűséggel részesül majd előnyben, jogosultságukat a vizsgálaton belüli ECP-re kell korlátozni. a vizsgálati csoport a beiratkozás előtti tüdőfunkciós tesztek elemzése, valamint az orvostól kapott adatok határozzák meg.

Azok az újonnan diagnosztizált BOS-s alanyok, akik beleegyeznek a vizsgálatban való részvételbe, értesítést kapnak arról, hogy véletlenszerűen besorolják őket egy kontrollcsoportba (kontroll), amely megkapja a BOS kezeléséhez szükséges helyi gondozási standardot, vagy egy korai fotoferézis-beavatkozásra ( EPI) csoport, akik ECP-t kapnak a BOS első vonalbeli menedzsmentjeként.

A protokoll konkrét felvételi és kizárási kritériumokat ír elő mind a Refractory BOS résztvevőre, mind az újonnan diagnosztizált BOS résztvevőre vonatkozóan. Amint a jogosultság megerősítést nyert, és a beteg beleegyezését adta, a felvételt megelőző 12 hónapon belül rögzített összes FEV1 mérés bekerül az elektronikus adatbázisba. A FEV1 időbeli csökkenésének meredeksége és a FEV1-ben a tüdőfunkció statisztikailag szignifikáns mértékű csökkenése alapján a Refrakter BOS résztvevőt elektronikusan ECP kezelésre vagy megfigyelésre osztják be. Az újonnan diagnosztizált BOS-résztvevőt véletlenszerűen besorolják az ECP-kezelésre és a standard immunszuppressziós terápiára vagy a kontroll-kezelésre, amely önmagában a standard immunszuppressziós terápia.

A résztvevő az elektronikus adatbázisból létrehozott egyedi azonosító számot kapja. A beteg demográfiai adatait, társbetegségeit, kórtörténetét, beleértve a tüdőtranszplantáció dátumát, a tüdőtranszplantációt szükségessé tevő alapbetegséget, az életjeleket, a magasságot, a testsúlyt és az aktuális immunszuppressziós kezelési rendet, megadják. Az életminőség kérdőívet kiinduláskor és az első évben 3 havonta, majd évente egyszer ki kell kérni. A tüdőfunkciós tesztet az első évben 30 naponként rögzítik minden betegen, kivéve a Refractory BOS résztvevőt, akit a megfigyelésbe rendelt. A tüdőfunkciós teszteket 30 naponként rögzítik az első hat hónapban a megfigyelt betegnél. Az első hat hónapot követően a tüdőfunkciós vizsgálatokat legalább 3 havonta kell elvégezni, hogy fenntartsák az ECP-kezelésre való jogosultságot. Bizonyos azonosítatlan forrásdokumentumokra lesz szükség, és minden elektronikusan benyújtott űrlapon ellenőrizni kell őket. Az adatpontokat az adatkoordinációs központ ellenőrzi az azonosítatlan forráshoz képest. Az online adatbeviteli portál és a tanulmányi adatbázis tartalmazni fog egy olyan mechanizmust, amely a) egyértelműen jelzi az egyes benyújtott esetjelentési űrlapok állapotát, beleértve azt is, hogy az esetjelentési űrlap hiánytalan-e; b) felsorolja a szükséges forrásdokumentációkat; c) jelezze, hogy a helyszíni munkatárs és a vizsgáló igazolta-e az esetjelentési űrlapon szereplő adatok érvényességét; és d) jelezze, hogy az Adatkoordinációs Központ ellenőrizte-e a vizsgálati adatok kulcselemeinek pontosságát, és milyen adatlekérdezések maradtak meg. Ez a központosított megfigyelés kiegészíti távfelügyeleti látogatásainkat a COVID során. A legtöbb telephelyen a kezdeti távoli helyszíni megfigyelési látogatásra az első három beteg felvétele után kerül sor, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a helyszíni személyzet megérti a vizsgálati folyamatokat és elvárásokat, és lehetővé teszi a további képzések korai befejezését az esetleges hiányosságok orvoslására. Ha a távoli vagy helyszíni megfigyelés különleges hiányosságokat vagy aggályokat jelentő területeket tár fel, a monitoring tervet úgy módosítják, hogy a telephely adott területeire összpontosítson. Általánosságban elmondható, hogy a súlyos jogsértésekkel kapcsolatban álló webhelyeket és betegeket teljesebb figyelemmel kísérik. Azon helyszíneken, amelyekről úgy ítélték meg, hogy a kezdeti ellenőrzési látogatás alapján nagyrészt megfelelnek a protokollnak és a szabályozási követelményeknek, a következő látogatásokat csökkentett gyakorisággal kell elvégezni. Összességében a tanulmányozó csoport az erőforrás-felhasználás optimalizálására törekszik azáltal, hogy a legkritikusabb adatelemekre összpontosít, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati alany biztonságát és/vagy az adatok minőségét és integritását.

Az ECP-kezelésben részesülő résztvevők 24 kezelést kapnak a beiratkozást követő 6 hónapos időszakban.

A Refrakter BOS betegek engedélyezett kezelését a megfigyelésben az orvos döntése alapján rendelik el.

Az újonnan diagnosztizált BOS-betegek kezelését a randomizált kontroll vizsgálat kontroll karjában az egyes beiratkozó intézmények ellátási színvonala határozza meg, és az immunszuppresszív szerek megváltoztatásával jár. Ezek a betegek nem részesülhetnek ECP-kezelésben.

Az ECP-n kívül más BOS-beavatkozást nem alkalmaznak, kivéve az Azithromycint a randomizált korai fotoferézis beavatkozási karban.

A tüdőfunkciós tesztből származó FEV1-mérés javulását használják fel az ECP-kezelés sikerének vagy előnyeinek értékelésére. A betegeknél a terápia első hetében spirometriát végeznek, amelyet az első évben 30 naponta, majd évente az ECP-kezeléshez rendelt Refractory BOS kohorszban megismételnek. A betegeknél a terápia első hetében spirometriát végeznek, és az első évben 30 naponta, majd az ÚJ BOS kohorszban 2 havonta megismétlik. Minden beteget 5 évig követnek. Vannak megfontolások a protokollba épített keresztezéssel kapcsolatban.

Statisztikai módszerek. Az RCT vagy a New BOS elsődleges eredménye az éves kumulatív mortalitást veszi figyelembe. A két BOS betegség súlyossági rétege közötti eredményeket külön értékeljük. Refrakter BOS esetén a klinikai választ a FEV1 elsődleges végpontként használva határozzák meg, és a FEV1 csökkenési arányának 50%-os vagy nagyobb csökkenéseként határozzák meg, amelyet az ECP-t megelőző 6 hónap FEV1-csökkenésének átlagos mértékének összehasonlításával értékelnek. szemben a FEV1 csökkenés átlagos ütemével az ECP megkezdését követő 12 hónapban.

A résztvevőket legfeljebb öt évig vagy haláluk időpontjáig követik, és az első év után évente gyűjtik a következő adatokat: A spirometriás eredmények, az elvégzett fenntartó Extracorporalis Photopheresis kezelések száma és az Életminőség felmérések táblázatba foglalva.