Vaihe 1, avoin, kerta-annos-, farmakokineettinen ja turvallisuustutkimus E7080:sta (24 mg), jota annettiin potilaille, joilla on lievä, keskivaikea ja vaikea munuaisten vajaatoiminta sekä terveille henkilöille

Sisällyttämiskriteerit

Kaikkien koehenkilöiden tulee täyttää kaikki seuraavat kriteerit ollakseen mukana tässä tutkimuksessa:

1. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, 18–79-vuotiaat tietoisen suostumuksen ajankohtana
2. BMI, 18-40 kg/m2, seulonnassa
3. Tupakoimattomat ja tupakoitsijat, jotka polttavat enintään 10 savuketta päivässä
4. Kaikilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia [B-hCG] seulontakäynnillä tai 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he eivät harjoita täydellistä raittiutta tai jolle on tehty vasektomia, jolla on vahvistettu atsoospermia: esim. 1) kohdunsisäinen väline (IUD) tai kohdunsisäinen järjestelmä (IUS); 2) suojamenetelmä, kuten kondomi tai okklusiivinen kuppi (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkit) sekä siittiöiden torjunta-aine (vaahto, geeli, voide jne.); 3) suun kautta otettavat, injektoidut tai implantoidut hormonaaliset ehkäisyvalmisteet koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Kaksoisestemenetelmän käyttö (eli kondomin ja okklusiivisen kupin [kalvon tai kohdunkaulan/holvin suojuksen] sekä siittiöiden torjunta-aineen [vaahtoa, geeliä, voidetta jne.] käyttö samanaikaisesti) hyväksytään kahdeksi erittäin tehokkaaksi menetelmäksi ehkäisy. Ainoat kohteet, jotka vapautetaan tästä vaatimuksesta, ovat postmenopausaaliset naiset (määritellyt naiset, joilla on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta peräkkäin, sopivassa ikäryhmässä ilman muuta tunnettua tai epäiltyä ensisijaista syytä) tai henkilöt, jotka on steriloitu kirurgisesti tai jotka on muutoin todistettu steriileiksi (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen annostelua, täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus vähintään 1 kuukausi ennen annostelua). Kaikkien lisääntymiskykyisten naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt saada vakaa annos samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vähintään 4 viikkoa ennen annostelua, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 30 päivää sen jälkeen. tutkimuksen lääkkeen lopettamisesta.
5. Miesten, jotka ovat hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppaneita, on käytettävä kondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta, ja heidän naispuolisten kumppaniensa, jos he voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso menetelmät, jotka on kuvattu sisällyttämiskriteerissä nro 4) vähintään yhtä kuukautiskiertoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamiseen koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, elleivät miespuoliset koehenkilöt ole täysin seksuaalisesti pidättyväisiä tai niille on tehty onnistunut vasektomia vahvistetulla atsoospermialla tai ellei naispuolisia kumppaneita ole steriloitu kirurgisesti tai ovat muutoin todistettu steriileiksi (katso sisällyttämiskriteeri nro 4).
6. Vapaaehtoinen suostumus kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antamisesta ja halukkuudesta ja kyvystä noudattaa kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

Terveisiin koehenkilöihin, joilla on normaali munuaisten toiminta, sovelletaan myös seuraavaa keskeistä sisällyttämiskriteeriä:

1. Kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 90 ml/min.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville henkilöille pätevät myös seuraavat keskeiset sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöillä on oltava tutkijan määrittämän munuaisten vajaatoiminnan diagnoosi, joka on ollut stabiili ilman sairauden tilan muutoksia 60 päivää ennen tutkimusseulontaa.
2. Lievä (kreatiniinipuhdistuma, 60-89 ml/min), kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma, 30-59 ml/min) tai vaikea (kreatiniinipuhdistuma, 15-29 ml/min) munuaisten vajaatoiminta
3. Tutkijan määrittämillä koehenkilöillä ei saa olla muita kuin munuaisten vajaatoimintaa koskevia kliinisesti merkittäviä sairauksia tai tilaa (esim. merkittävä sydämen tai maksan toimintahäiriö, maha-suolikanavan sairaudet tai tilat, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen).
4. Koehenkilöt, joilla on ollut tyypin I tai tyypin II diabetes, ovat sallittuja edellyttäen, että heillä on tutkijan mielestä vakaa sairaus. Insuliinihoitoa saavat koehenkilöt ovat sallittuja, jos he ovat olleet vakaassa hoidossa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja tutkimuksen jatkamista.
5. QT-aika, joka on korjattu sykkeellä (QTc), joka on laskettu Friderician kaavan (QTcF) mukaan, on pienempi tai yhtä suuri kuin 500 ms seulonnassa ja lähtötilanteessa.
6. Koehenkilöt voidaan ottaa mukaan päätutkijan (PI) ja lääkärin valvojan yhteisellä hyväksynnällä koehenkilön historian ja munuaisten vajaatoiminnan stabiilisuuden perusteella.

Poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta:

Kaikki aiheet:

1. Minkä tahansa uuden lääkkeen, mukaan lukien monivitamiinit, tai tutkimuslääkkeen käyttö 14 päivän kuluessa ennen lääkkeen antamista tai viisinkertaisen eliminaation puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pisin, paitsi yhdistelmäehkäisyvalmisteet ja parasetamolin tai ibuprofeenin satunnainen käyttö 14 päivän sisällä ja mitä tahansa paikallispuudutusta 3 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Nykyiset OTC-lääkkeet ja reseptilääkkeiden käyttö on sallittua, mutta sen on oltava vakaa ja johdonmukainen vähintään 14 päivää ennen seulontaa ja koko tutkimushoitojakson ajan.
2. Positiivinen HIV-seulontatesti
3. Akuutti, aktiivinen maksasairaus tai akuutti maksasairaus, joka ilmenee (1) poikkeavasta maksan toimintakokeesta tai (2) kliinisistä tai laboratoriotutkimuksista akuutin, aktiivisen A-, B- tai C-hepatiitin oireista.
4. Systolinen verenpaine suurempi tai yhtä suuri kuin 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine suurempi tai yhtä suuri kuin 100 mm Hg terveillä koehenkilöillä ja koehenkilöillä, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta; systolinen verenpaine suurempi tai yhtä suuri kuin 180 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine suurempi tai yhtä suuri kuin 110 mm Hg potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Lukemat on vahvistettava toistuvilla määrityksillä tunnin kuluttua ensimmäisestä mittauksesta.

Terveet aiheet:

Yllä olevien keskeisten poissulkemiskriteerien lisäksi kaikille koehenkilöille käytetään muita tavanomaisia ​​poissulkemiskriteerejä terveille koehenkilöille vaiheen 1 tutkimuksissa. Nämä sisältävät:

1. Koehenkilöt, joilla oli kliinisesti merkittävä sairaus, joka vaati lääketieteellistä hoitoa 8 viikon sisällä tai kliinisesti merkittävä infektio 4 viikon sisällä annoksesta
2. Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti tai aktiivinen iskeeminen sydänsairaus
3. Koehenkilöt, joilla on sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimuksen tulokseen, kuten psykiatriset häiriöt ja maha-suolikanavan, maksan, munuaisten, hengityselinten, endokriinisen järjestelmän, hematologisen järjestelmän, neurologisen järjestelmän tai sydän- ja verisuonijärjestelmän häiriöt, tai koehenkilöt, joilla on synnynnäinen sairaus. aineenvaihduntahäiriöt 4 viikon aikana ennen annostelua
4. Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu sairaus, joka voi vaikuttaa E7080:n PK-profiileihin, mukaan lukien aiemmat maha-suolikanavan leikkaukset (hepatektomia, ruoansulatuselimen resektio jne.) (Umpilisäkkeen ja kolekystektomia ovat kuitenkin sallittuja.)
5. Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkittäviä lääke- tai ruoka-allergioita tai joilla on tällä hetkellä merkittäviä kausiluonteisia allergioita
6. Koehenkilöt, joiden paino putosi tai nousi yli 10 % seulonnan ja ennen annostelua
7. Koehenkilöt, joiden QTc-aika on yli 450 ms, osoitettiin toistuvassa EKG:ssä seulonnassa
8. Potilaat, joiden hemoglobiinitaso on alle 12,0 g/dl
9. Merkittävät löydökset, jotka paljastuvat historian, fyysisen tai kliinisen laboratoriotestin perusteella
10. Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä 6 kuukauden aikana ennen seulontaa tai joilla on positiivinen virtsan huume- tai alkoholitesti seulonnassa tai lähtötilanteessa
11. Koehenkilöt, jotka ovat nauttineet kofeiinipitoisia juomia tai ruokaa 72 tunnin aikana ennen annostelua
12. Toisen tutkimuslääkkeen tai laitteen vastaanotto 4 viikon sisällä ennen annostelua tai toisen tutkimuslääkkeen viisi puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi
13. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet verivalmisteita 4 viikon sisällä tai luovuttaneet verta 8 viikon sisällä tai luovuttaneet plasmaa viikon kuluessa annostelusta
14. Koehenkilöt, jotka ovat harjoittaneet raskasta harjoittelua kahden viikon sisällä ennen lähtöä (esim. maratonjuoksijat, painonnostajat jne.)
15. Koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia tai ovat tutkijan mielestä, eivät todennäköisesti suorita tutkimusta loppuun.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat:

1. Munuaisensiirron historia
2. Tunnettu merkittävä verenvuotodiateesi (esim. äskettäinen ruokatorven suonikohjujen verenvuoto), joka voi estää useiden laskimopunktion tai syvän lihaksensisäisen injektion
3. Merkittävä akuutti, uusi sairaus 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Yllä olevien kaikille koehenkilöille ja munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville koehenkilöille annettujen keskeisten poissulkemiskriteerien lisäksi muita standardeja poissulkemiskriteereitä, jotka koskevat terveitä koehenkilöitä vaiheen 1 tutkimuksissa, käytetään munuaisten vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden osalta. Nämä sisältävät:
4. Koehenkilöt, joilla oli kliinisesti merkittävä sairaus, joka ei liity heidän munuaisten vajaatoimintaansa ja joka vaati lääketieteellistä hoitoa 8 viikon sisällä tai kliinisesti merkittävä infektio 4 viikon kuluessa annostelusta
5. Koehenkilöt, joilla on ollut merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II; epästabiili angina pectoris; sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; tai lääketieteellistä hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö
6. Koehenkilöt, joilla on sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimuksen tulokseen, kuten psykiatriset häiriöt ja maha-suolikanavan, maksan, munuaisten, hengityselinten, endokriinisen järjestelmän, hematologisen järjestelmän, neurologisen järjestelmän tai sydän- ja verisuonijärjestelmän häiriöt, tai koehenkilöt, joilla on synnynnäinen sairaus. aineenvaihduntahäiriöt 4 viikon aikana ennen annostelua
7. Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu sairaus, joka voi vaikuttaa E7080:n PK-profiileihin, mukaan lukien aiempi maha-suolikanavan leikkaus (hepatektomia, ruoansulatuselimen resektio jne.). (Umpilisäkkeen poisto ja kolekystektomia ovat kuitenkin sallittuja.)
8. Potilaat, joilla on tiedetty kliinisesti merkittäviä lääke- tai ruoka-allergioita tai joilla on tällä hetkellä merkittäviä kausiluonteisia allergioita
9. Koehenkilöt, joiden paino putosi tai nousi yli 10 % seulonnan ja ennen annostelua
10. Merkittävät löydökset, jotka paljastuvat historiassa, fyysisessä tai kliinisessä laboratoriokokeessa, jos mainitut löydökset eivät liity potilaan munuaisten vajaatoimintaan
11. Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä 6 kuukauden aikana ennen seulontaa tai joilla on positiivinen virtsan huume- tai alkoholitesti seulonnassa tai lähtötilanteessa
12. Koehenkilöt, jotka ovat nauttineet kofeiinipitoisia juomia tai ruokaa 72 tunnin aikana ennen annostelua
13. Toisen tutkimuslääkkeen tai laitteen vastaanotto 4 viikon sisällä ennen annostelua tai toisen tutkimuslääkkeen viisi puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi
14. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet verivalmisteita 4 viikon sisällä tai luovuttaneet verta 8 viikon sisällä tai luovuttaneet plasmaa viikon kuluessa annostelusta
15. Koehenkilöt, jotka ovat harjoittaneet raskasta harjoittelua kahden viikon sisällä ennen lähtöä (esim. maratonjuoksijat, painonnostajat jne.)
16. Koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia tai ovat tutkijan mielestä, eivät todennäköisesti suorita tutkimusta loppuun.