Faza 1, otwarte badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa pojedynczej dawki E7080 (24 mg) podawanego osobom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz osobom zdrowym

Kryteria przyjęcia

Wszyscy badani powinni spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby mogli zostać włączeni do tego badania:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 79 lat włącznie, w momencie wyrażenia świadomej zgody
2. BMI, od 18 do 40 kg/m2 włącznie, podczas badania przesiewowego
3. Osoby niepalące i palacze, którzy palą nie więcej niż 10 papierosów dziennie
4. Wszystkie kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG] podczas wizyty przesiewowej lub w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). Kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie praktykują całkowitej abstynencji lub mają partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji: np. 1) wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS); 2) metoda barierowa, taka jak prezerwatywa lub miseczka okluzyjna (diafragma lub kapturki dopochwowe) plus środek plemnikobójczy (pianka, żel, krem ​​itp.); 3) doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. Stosowanie metody podwójnej bariery (tj. jednoczesne stosowanie prezerwatywy i kubka okluzyjnego [diafragmy lub kapturków naszyjkowych/pochwowych] oraz środka plemnikobójczego [pianki, żelu, kremu itp.]) jest akceptowane jako dwie wysoce skuteczne metody zapobieganie ciąży. Jedynymi osobami, które będą zwolnione z tego wymogu, są kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako kobiety, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej, bez innej znanej lub podejrzewanej pierwotnej przyczyny) lub osoby, które zostały wysterylizowane chirurgicznie lub u których w inny sposób potwierdzono bezpłodność (tj. obustronne podwiązanie jajowodów z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem). Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym, które stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed przyjęciem leku i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po jego zakończeniu. odstawienie badanego leku.
5. Mężczyźni będący partnerami kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować prezerwatywę i środek plemnikobójczy, a ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz metody opisane w Kryterium włączenia nr 4), rozpoczynając co najmniej jeden cykl menstruacyjny przed do rozpoczęcia badania leku, przez cały okres badania i przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku, chyba że mężczyźni są całkowicie abstynentami seksualnymi lub przeszli udaną wazektomię z potwierdzoną azoospermią lub partnerki zostały wysterylizowane chirurgicznie lub w inny sposób udowodniono, że są sterylne (zob. Kryterium włączenia nr 4).
6. Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

W przypadku zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek zastosowanie będzie miało również następujące kluczowe kryterium włączenia:

1. Klirens kreatyniny większy lub równy 90 ml/min.

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zastosowanie będą miały również następujące kluczowe kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną niewydolność nerek, która była stabilna, bez żadnych zmian w statusie choroby, przez 60 dni przed badaniem przesiewowym, zgodnie z ustaleniami badacza.
2. Łagodne (klirens kreatyniny 60-89 ml/min), umiarkowane (klirens kreatyniny 30-59 ml/min) lub ciężkie (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzenia czynności nerek
3. Poza zaburzeniem czynności nerek, uczestnicy nie mogą mieć w wywiadzie klinicznie istotnej choroby lub stanu (np. znacznej dysfunkcji serca lub wątroby, chorób przewodu pokarmowego lub stanów, które mogą wpływać na wchłanianie leku), zgodnie z ustaleniami badacza.
4. Pacjenci z cukrzycą typu I lub typu II w wywiadzie są dopuszczani pod warunkiem, że w opinii badacza mają stabilną chorobę. Pacjenci otrzymujący insulinoterapię są dopuszczeni pod warunkiem, że byli na stabilnym leczeniu przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i kontynuowali udział w badaniu.
5. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) obliczoną za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) Odstęp mniejszy lub równy 500 ms podczas badania przesiewowego i linii podstawowej.
6. Pacjenci mogą być zapisani za wspólną zgodą głównego badacza (PI) i monitora medycznego w oparciu o historię pacjenta i stabilność upośledzenia czynności nerek.

Kryteria wyłączenia

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z tego badania:

Wszystkie tematy:

1. Stosowanie jakiegokolwiek nowego leku, w tym multiwitamin, lub badanego leku w ciągu 14 dni przed podaniem leku lub w ciągu pięciokrotnego okresu półtrwania w fazie eliminacji, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, z wyjątkiem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych i okazjonalnego stosowania paracetamolu lub ibuprofenu w ciągu 14 dni oraz jakiegokolwiek środka miejscowo znieczulającego w ciągu 3 dni przed podaniem badanego leku. Obecne stosowanie leków dostępnych bez recepty (OTC) i leków na receptę jest dozwolone, ale musi być stabilne i spójne przez co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym i przez cały okres leczenia w ramach badania.
2. Pozytywny test przesiewowy w kierunku HIV
3. Obecność ostrej, czynnej choroby wątroby lub ostrego uszkodzenia wątroby, na co wskazują (1) nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby lub (2) kliniczne lub laboratoryjne objawy ostrego, czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C
4. Skurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 100 mm Hg u osób zdrowych i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek; skurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 180 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 110 mm Hg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Odczyty należy potwierdzić powtórnymi oznaczeniami po godzinie od pierwszego pomiaru.

Osoby zdrowe:

Oprócz powyższych kluczowych kryteriów wykluczenia dla wszystkich uczestników zostaną zastosowane inne standardowe kryteria wykluczenia dla osób zdrowych w badaniach fazy 1. Obejmują one:

1. Pacjenci, u których wystąpiła klinicznie istotna choroba wymagająca leczenia w ciągu 8 tygodni lub klinicznie istotna infekcja w ciągu 4 tygodni od podania dawki
2. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub czynną chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie
3. Osoby z chorobą, która może mieć wpływ na wynik badania, taką jak zaburzenia psychiczne i zaburzenia przewodu pokarmowego, wątroby, nerek, układu oddechowego, układu hormonalnego, układu hematologicznego, układu neurologicznego lub układu sercowo-naczyniowego lub osoby z wrodzoną wadą zaburzenia metabolizmu w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki
4. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na profile PK E7080, w tym przebyty zabieg chirurgiczny przewodu pokarmowego (hepatektomia, resekcja narządu trawiennego itp.) (Apendektomia i cholecystektomia są jednak dozwolone).
5. Osoby z historią klinicznie istotnych alergii na leki lub pokarmy lub obecnie doświadczające znaczących sezonowych alergii
6. Osoby, u których wystąpiła utrata lub przyrost masy ciała większy niż 10% między badaniem przesiewowym a przed dawkowaniem
7. Pacjenci z odstępem QTc większym niż 450 ms wykazanym na powtórzonym elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego
8. Osoby z poziomem hemoglobiny poniżej 12,0 g/dl
9. Znaczące ustalenia ujawnione w historii, fizycznych lub klinicznych badaniach laboratoryjnych
10. Osoby ze stwierdzoną lub podejrzewaną historią nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub które mają pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu w moczu podczas badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym
11. Osoby, które spożyły napoje lub jedzenie zawierające kofeinę w ciągu 72 godzin przed podaniem dawki
12. Otrzymanie innego badanego leku lub urządzenia w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem lub pięciu okresów półtrwania drugiego badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
13. Pacjenci, którzy otrzymali produkty krwiopochodne w ciągu 4 tygodni lub oddali krew w ciągu 8 tygodni lub oddali osocze w ciągu jednego tygodnia od podania
14. Osoby, które wykonywały intensywne ćwiczenia w ciągu 2 tygodni przed odprawą (np. maratończycy, ciężarowcy itp.)
15. Pacjenci, którzy nie chcą przestrzegać wymagań badania lub w opinii badacza, prawdopodobnie nie ukończą badania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

1. Historia przeszczepu nerki
2. Znana znaczna skaza krwotoczna (np. niedawne krwawienie z żylaków przełyku w wywiadzie), która może wykluczać wielokrotne nakłucie żyły lub głębokie wstrzyknięcie domięśniowe
3. Znacząca ostra choroba o nowym początku w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku. Oprócz powyższych kluczowych kryteriów wykluczenia dla wszystkich uczestników i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zostaną zastosowane inne standardowe kryteria wykluczenia dla zdrowych osób w badaniach fazy 1. Obejmują one:
4. Pacjenci, u których wystąpiła klinicznie istotna choroba niezwiązana z zaburzeniem czynności nerek, która wymagała leczenia w ciągu 8 tygodni lub klinicznie istotna infekcja w ciągu 4 tygodni od podania dawki
5. Pacjenci ze znacznymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA); niestabilna dusznica bolesna; zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku; lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
6. Osoby z chorobą, która może mieć wpływ na wynik badania, taką jak zaburzenia psychiczne i zaburzenia przewodu pokarmowego, wątroby, nerek, układu oddechowego, układu hormonalnego, układu hematologicznego, układu neurologicznego lub układu sercowo-naczyniowego lub osoby z wrodzoną wadą zaburzenia metabolizmu w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki
7. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na profile farmakokinetyczne E7080, w tym operacje przewodu pokarmowego w wywiadzie (wycięcie wątroby, resekcja narządu trawiennego itp.). (Wycięcie wyrostka robaczkowego i cholecystektomia są jednak dozwolone).
8. Osoby ze znaną historią klinicznie istotnych alergii na leki lub pokarmy lub obecnie doświadczające znacznych sezonowych alergii
9. Osoby, u których wystąpiła utrata lub przyrost masy ciała większy niż 10% między badaniem przesiewowym a przed dawkowaniem
10. Znaczące wyniki ujawnione w wywiadzie, fizycznych lub klinicznych badaniach laboratoryjnych, jeśli te wyniki nie są związane z zaburzeniami czynności nerek pacjenta
11. Osoby ze stwierdzoną lub podejrzewaną historią nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub które mają pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu w moczu podczas badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym
12. Osoby, które spożyły napoje lub jedzenie zawierające kofeinę w ciągu 72 godzin przed podaniem dawki
13. Otrzymanie innego badanego leku lub urządzenia w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem lub pięciu okresów półtrwania drugiego badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
14. Pacjenci, którzy otrzymali produkty krwiopochodne w ciągu 4 tygodni lub oddali krew w ciągu 8 tygodni lub oddali osocze w ciągu jednego tygodnia od podania
15. Osoby, które wykonywały intensywne ćwiczenia w ciągu 2 tygodni przed odprawą (np. maratończycy, ciężarowcy itp.)
16. Pacjenci, którzy nie chcą przestrzegać wymagań badania lub w opinii badacza, prawdopodobnie nie ukończą badania.