Фаза 1, открытое исследование однократной дозы, фармакокинетики и исследования безопасности E7080 (24 мг), вводимого субъектам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также здоровым субъектам

Критерии включения

Все субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в это исследование:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 79 лет включительно на момент получения информированного согласия.
2. ИМТ от 18 до 40 кг/м2 включительно при скрининге
3. Некурящие и курильщики, выкуривающие не более 10 сигарет в день
4. У всех женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность бета-хорионического гонадотропина человека [B-hCG] 25 МЕ/л или эквивалентных единиц на скрининговом визите или в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата). Женщины детородного возраста, если они не практикуют полное воздержание или имеют вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией, должны согласиться использовать два высокоэффективных метода контрацепции: например, 1) внутриматочную спираль (ВМС) или внутриматочную систему (ВМС); 2) барьерный метод, такой как презерватив или окклюзионная чаша (диафрагма или цервикальные/сводчатые колпачки) плюс спермицид (пена, гель, крем и т. д.); 3) пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Использование метода двойного барьера (т. е. одновременное использование презерватива и окклюзионной чаши [диафрагмы или цервикального/сводчатого колпачка] плюс спермицида [пены, геля, крема и т. д.]) считается двумя высокоэффективными методами контрацепция. Единственными субъектами, которые будут освобождены от этого требования, являются женщины в постменопаузе (определяемые как женщины с аменореей в течение не менее 12 месяцев подряд в соответствующей возрастной группе без другой известной или предполагаемой первичной причины) или субъекты, которые были стерилизованы хирургическим путем или стерильность которых доказана иным образом (например, двусторонняя перевязка маточных труб с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы). Все женщины с репродуктивным потенциалом, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального контрацептива в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после него. отмена исследуемого препарата.
5. Субъекты мужского пола, являющиеся партнерами женщин детородного возраста, должны использовать презерватив и спермициды, а их партнерши, способные к деторождению, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (см. методы, описанные в Критерии включения № 4), начиная по крайней мере за один менструальный цикл до до начала исследования лекарственного средства, в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства, за исключением случаев, когда субъекты мужского пола полностью воздерживаются от половой жизни или перенесли успешную вазэктомию с подтвержденной азооспермией, или если партнерши-женщины не были стерилизованы хирургическим путем или в противном случае доказана стерильность (см. Критерий включения № 4).
6. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

Для здоровых субъектов с нормальной функцией почек также будет применяться следующий ключевой критерий включения:

1. Клиренс креатинина больше или равен 90 мл/мин.

Для субъектов с почечной недостаточностью также будут применяться следующие ключевые критерии включения:

1. Субъекты должны иметь диагноз почечной недостаточности, который был стабильным, без каких-либо изменений в статусе заболевания, в течение 60 дней до скрининга исследования, как это определено исследователем.
2. Легкая (клиренс креатинина 60-89 мл/мин), умеренная (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) или тяжелая (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечная недостаточность
3. Помимо почечной недостаточности, у субъектов не должно быть в анамнезе клинически значимого заболевания или состояния (например, значительной сердечной или печеночной дисфункции, заболеваний желудочно-кишечного тракта или состояний, которые могут повлиять на всасывание лекарственного средства), как это определено исследователем.
4. Субъекты с диабетом I или II типа в анамнезе допускаются при условии, что, по мнению исследователя, у них стабильное заболевание. Субъекты, получающие инсулинотерапию, допускаются при условии, что они получали стабильное лечение в течение как минимум 2 недель до включения в исследование и продолжают его в течение всего исследования.
5. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc), рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), интервал меньше или равен 500 мс при скрининге и исходном уровне.
6. Субъекты могут быть включены в исследование с совместного одобрения главного исследователя (PI) и медицинского наблюдателя на основании анамнеза субъекта и стабильности почечной недостаточности.

Критерий исключения

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из этого исследования:

Все предметы:

1. Использование любого нового лекарства, включая поливитамины или исследуемый препарат, в течение 14 дней до приема препарата или в течение пятикратного периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше, за исключением комбинированных оральных контрацептивов и периодического использования парацетамола или ибупрофена в течение 14 дней и любой местный анестетик в течение 3 дней до введения исследуемого препарата. Текущие отпускаемые без рецепта (OTC) препараты и рецептурные препараты разрешены, но они должны быть стабильными и постоянными в течение как минимум 14 дней до скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения.
2. Положительный скрининговый тест на ВИЧ
3. Наличие острого активного заболевания печени или острого повреждения печени, о чем свидетельствуют (1) отклонения от нормы в тесте функции печени или (2) клинические или лабораторные признаки острого активного гепатита А, В или С
4. Систолическое артериальное давление выше или равное 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление выше или равное 100 мм рт. ст. для здоровых субъектов и субъектов с легкой почечной недостаточностью; систолическое артериальное давление выше или равно 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление выше или равно 110 мм рт. ст. для субъектов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Показания должны быть подтверждены повторными измерениями через час после первого измерения.

Здоровые предметы:

В дополнение к ключевым критериям исключения, указанным выше для всех субъектов, будут использоваться другие стандартные критерии исключения для здоровых субъектов в исследованиях фазы 1. К ним относятся:

1. Субъекты, у которых было клинически значимое заболевание, требующее лечения в течение 8 недель, или клинически значимая инфекция в течение 4 недель после введения дозы.
2. Субъекты с историей инфаркта миокарда или активной ишемической болезни сердца
3. Субъекты с заболеванием, которое может повлиять на исход исследования, например психические расстройства и расстройства желудочно-кишечного тракта, печени, почек, дыхательной системы, эндокринной системы, гематологической системы, неврологической системы или сердечно-сосудистой системы, или субъекты с врожденным нарушение обмена веществ в течение 4 недель до введения дозы
4. Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое может повлиять на фармакокинетические профили E7080, включая хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте в анамнезе (гепатэктомия, резекция органов пищеварения и т. д.) (однако разрешены аппендэктомия и холецистэктомия).
5. Субъекты с клинически значимой лекарственной или пищевой аллергией в анамнезе или в настоящее время испытывают значительную сезонную аллергию.
6. Субъекты, которые потеряли или прибавили в весе более чем на 10% между скринингом и до введения дозы
7. Субъекты с интервалом QTc более 450 мс, показанным на повторной электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге.
8. Субъекты с уровнем гемоглобина менее 12,0 г/дл
9. Значимые результаты, выявленные анамнезом, физическими или клиническими лабораторными исследованиями
10. Субъекты с известной или подозреваемой историей злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 6 месяцев до скрининга, или у которых есть положительный результат анализа мочи на наркотики или алкоголь при скрининге или исходном уровне.
11. Субъекты, которые употребляли напитки или пищу с кофеином в течение 72 часов до дозирования
12. Получение другого исследуемого препарата или устройства в течение 4 недель до введения дозы или пяти периодов полувыведения другого исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
13. Субъекты, которые получили продукты крови в течение 4 недель, или сдали кровь в течение 8 недель, или сдали плазму в течение одной недели после введения дозы
14. Субъекты, которые занимались тяжелыми физическими упражнениями в течение 2 недель до регистрации (например, марафонцы, тяжелоатлеты и т. д.)
15. Субъекты, которые не желают соблюдать требования исследования или, по мнению исследователя, вряд ли закончат исследование.

Субъекты с почечной недостаточностью:

1. История пересадки почки
2. Известный значительный геморрагический диатез (например, недавнее кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе), который может исключить множественные венепункции или глубокие внутримышечные инъекции
3. Значительное острое новое заболевание, начавшееся в течение 2 недель до введения исследуемого препарата. В дополнение к ключевым критериям исключения, указанным выше для всех субъектов и для субъектов с почечной недостаточностью, другие стандартные критерии исключения для здоровых субъектов в исследованиях фазы 1 будут использоваться для субъектов с почечной недостаточностью. К ним относятся:
4. Субъекты, перенесшие клинически значимое заболевание, не связанное с почечной недостаточностью, требующее лечения в течение 8 недель, или клинически значимую инфекцию в течение 4 недель после введения дозы.
5. Субъекты со значительными сердечно-сосудистыми нарушениями в анамнезе: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая лечения
6. Субъекты с заболеванием, которое может повлиять на исход исследования, например психические расстройства и расстройства желудочно-кишечного тракта, печени, почек, дыхательной системы, эндокринной системы, гематологической системы, неврологической системы или сердечно-сосудистой системы, или субъекты с врожденным нарушение обмена веществ в течение 4 недель до введения дозы
7. Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое может повлиять на фармакокинетические профили E7080, включая хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте в анамнезе (гепатэктомия, резекция органов пищеварения и т. д.). (Однако разрешены аппендэктомия и холецистэктомия.)
8. Субъекты с известной историей клинически значимой лекарственной или пищевой аллергии или в настоящее время испытывают серьезные сезонные аллергии
9. Субъекты, которые потеряли или прибавили в весе более чем на 10% между скринингом и до введения дозы
10. Значимые результаты, выявленные в анамнезе, физикальном или клиническом лабораторном исследовании, если указанные данные не связаны с почечной недостаточностью субъекта.
11. Субъекты с известной или подозреваемой историей злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 6 месяцев до скрининга, или у которых есть положительный результат анализа мочи на наркотики или алкоголь при скрининге или исходном уровне.
12. Субъекты, которые употребляли напитки или пищу с кофеином в течение 72 часов до дозирования
13. Получение другого исследуемого препарата или устройства в течение 4 недель до введения дозы или пяти периодов полувыведения другого исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
14. Субъекты, которые получили продукты крови в течение 4 недель, или сдали кровь в течение 8 недель, или сдали плазму в течение одной недели после введения дозы
15. Субъекты, которые занимались тяжелыми физическими упражнениями в течение 2 недель до регистрации (например, марафонцы, тяжелоатлеты и т. д.)
16. Субъекты, которые не желают соблюдать требования исследования или, по мнению исследователя, вряд ли закончат исследование.