Une étude de phase 1, ouverte, à dose unique, pharmacocinétique et d'innocuité du E7080 (24 mg) administré à des sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère et à des sujets sains

Critère d'intégration

Tous les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans cette étude :

1. Sujets masculins ou féminins, âgés de 18 à 79 ans inclus, au moment du consentement éclairé
2. IMC, 18 à 40 kg/m2, inclus, au dépistage
3. Non-fumeurs et fumeurs ne fumant pas plus de 10 cigarettes par jour
4. Toutes les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG] lors de la visite de dépistage ou dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude). Les femmes en âge de procréer, si elles ne pratiquent pas l'abstinence totale ou si elles ont un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée, doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces : par exemple, 1) un dispositif intra-utérin (DIU) ou un système intra-utérin (SIU) ; 2) une méthode barrière telle qu'un préservatif ou une cupule occlusive (diaphragme ou cape cervicale) plus un spermicide (mousse, gel, crème, etc.) ; 3) contraceptifs hormonaux oraux, injectés ou implantés pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. L'utilisation d'une méthode à double barrière (c'est-à-dire l'utilisation simultanée d'un préservatif et d'une cupule occlusive [diaphragme ou cape cervicale] et d'un spermicide [mousse, gel, crème, etc.]) est acceptée comme deux méthodes très efficaces de la contraception. Les seuls sujets qui seront exemptés de cette exigence sont les femmes ménopausées (définies comme les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié, sans autre cause primaire connue ou suspectée) ou les sujets qui ont été stérilisés chirurgicalement ou qui sont par ailleurs stériles (c.-à-d., ligature tubaire bilatérale avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale avec intervention chirurgicale au moins 1 mois avant l'administration). Toutes les femmes en âge de procréer et qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
5. Les sujets masculins partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser un préservatif plus un spermicide et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace (voir méthodes décrites dans le critère d'inclusion n° 4) en commençant au moins un cycle menstruel avant au début du médicament à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, à moins que les sujets masculins soient totalement abstinents sexuellement ou aient subi une vasectomie réussie avec azoospermie confirmée ou à moins que les partenaires féminines aient été stérilisées chirurgicalement ou sont par ailleurs avérés stériles (voir critère d'inclusion n°4).
6. Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.

Pour les sujets sains ayant une fonction rénale normale, le critère d'inclusion clé suivant s'appliquera également :

1. Clairance de la créatinine supérieure ou égale à 90 mL/min.

Pour les sujets atteints d'insuffisance rénale, les critères d'inclusion clés suivants s'appliqueront également :

1. Les sujets doivent avoir un diagnostic d'insuffisance rénale stable, sans aucun changement dans l'état de la maladie, pendant 60 jours avant le dépistage de l'étude, tel que déterminé par l'investigateur.
2. Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine, 60-89 ml/min), modérée (clairance de la créatinine, 30-59 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine, 15-29 ml/min)
3. En dehors de l'insuffisance rénale, les sujets ne doivent avoir aucun antécédent de maladie ou d'affection cliniquement pertinente (par exemple, un dysfonctionnement cardiaque ou hépatique important, des maladies du tractus gastro-intestinal ou des affections pouvant avoir un impact sur l'absorption du médicament), tel que déterminé par l'investigateur.
4. Les sujets ayant des antécédents de diabète de type I ou de type II sont autorisés, à condition que, de l'avis de l'investigateur, ils aient une maladie stable. Les sujets recevant une insulinothérapie sont autorisés à condition qu'ils aient suivi un traitement stable pendant au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude et qu'ils aient poursuivi l'étude.
5. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) calculé par la formule de Fridericia (QTcF) intervalle inférieur ou égal à 500 msec au dépistage et à la ligne de base.
6. Les sujets peuvent être inscrits avec l'approbation conjointe de l'investigateur principal (PI) et du moniteur médical en fonction des antécédents du sujet et de la stabilité de l'insuffisance rénale.

Critère d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :

Tous les sujets:

1. Utilisation de tout nouveau médicament, y compris les multivitamines, ou médicament expérimental dans les 14 jours précédant l'administration du médicament, ou dans les cinq fois la demi-vie d'élimination, selon la plus longue, à l'exception des contraceptifs oraux combinés et de l'utilisation occasionnelle de paracétamol ou d'ibuprofène dans les 14 jours et tout anesthésique local dans les 3 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. L'utilisation actuelle de médicaments en vente libre et de médicaments sur ordonnance est autorisée, mais doit être stable et constante pendant au moins 14 jours avant le dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude.
2. Test de dépistage du VIH positif
3. Présence d'une maladie hépatique active aiguë ou d'une lésion hépatique aiguë, comme indiqué par (1) un test de la fonction hépatique anormal, ou (2) des signes cliniques ou de laboratoire d'hépatite A, B ou C aiguë et active
4. Tension artérielle systolique supérieure ou égale à 160 mm Hg et/ou tension artérielle diastolique supérieure ou égale à 100 mm Hg pour les sujets sains et les sujets atteints d'insuffisance rénale légère ; tension artérielle systolique supérieure ou égale à 180 mm Hg et/ou tension artérielle diastolique supérieure ou égale à 110 mm Hg pour les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Les lectures doivent être confirmées par des déterminations répétées une heure après la première mesure.

Sujets sains :

En plus des critères d'exclusion clés ci-dessus pour tous les sujets, d'autres critères d'exclusion standard pour les sujets sains dans les études de phase 1 seront utilisés. Ceux-ci inclus:

1. Sujets ayant eu une maladie cliniquement significative nécessitant un traitement médical dans les 8 semaines ou une infection cliniquement significative dans les 4 semaines suivant l'administration
2. Sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique active
3. Sujets atteints d'une maladie susceptible d'influencer le résultat de l'étude, tels que des troubles psychiatriques et des troubles du tractus gastro-intestinal, du foie, des reins, du système respiratoire, du système endocrinien, du système hématologique, du système neurologique ou du système cardiovasculaire, ou sujets qui ont un congénital anomalie du métabolisme dans les 4 semaines précédant l'administration
4. Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection pouvant affecter les profils pharmacocinétiques du E7080, y compris des antécédents de chirurgie gastro-intestinale (hépatectomie, résection d'organe digestif, etc.) (L'appendicectomie et la cholécystectomie sont toutefois autorisées.)
5. Sujets ayant des antécédents d'allergies médicamenteuses ou alimentaires cliniquement significatives ou souffrant actuellement d'allergies saisonnières importantes
6. Sujets ayant subi une perte ou un gain de poids supérieur à 10 % entre le dépistage et avant l'administration
7. Sujets avec un intervalle QTc supérieur à 450 msec démontré sur un électrocardiogramme répété (ECG) lors du dépistage
8. Sujets avec un taux d'hémoglobine inférieur à 12,0 g/dL
9. Résultats significatifs révélés par les antécédents, les tests de laboratoire physiques ou cliniques
10. - Sujets ayant des antécédents connus ou suspectés d'abus de drogue ou d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage, ou qui ont un test urinaire de dépistage de drogue ou d'alcool positif lors du dépistage ou de la ligne de base
11. Sujets ayant consommé des boissons ou des aliments contenant de la caféine dans les 72 heures précédant l'administration
12. Réception d'un autre médicament ou dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration ou cinq demi-vies de l'autre médicament expérimental, selon la plus longue
13. Sujets ayant reçu des produits sanguins dans les 4 semaines, ou ayant donné du sang dans les 8 semaines, ou ayant donné du plasma dans la semaine suivant l'administration
14. Les sujets qui se sont livrés à des exercices intenses dans les 2 semaines précédant l'enregistrement (par exemple, les coureurs de marathon, les haltérophiles, etc.)
15. Les sujets qui ne veulent pas se conformer aux exigences de l'étude, ou de l'avis de l'investigateur, ne sont pas susceptibles de terminer l'étude.

Sujets atteints d'insuffisance rénale :

1. Une histoire de transplantation rénale
2. Diathèse hémorragique importante connue (p. ex., antécédents de saignement récent de varices œsophagiennes), ce qui pourrait empêcher une ponction veineuse multiple ou une injection intramusculaire profonde
3. Nouvelle maladie aiguë importante dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude. En plus des critères d'exclusion clés ci-dessus pour tous les sujets et pour les sujets atteints d'insuffisance rénale, d'autres critères d'exclusion standard pour les sujets sains dans les études de phase 1 seront utilisés pour les sujets atteints d'insuffisance rénale. Ceux-ci inclus:
4. - Sujets ayant eu une maladie cliniquement significative, où ladite maladie n'est pas liée à leur insuffisance rénale, qui a nécessité un traitement médical dans les 8 semaines ou une infection cliniquement significative dans les 4 semaines suivant l'administration
5. Sujets ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires importants : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA) ; une angine instable; infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical
6. Sujets atteints d'une maladie susceptible d'influencer le résultat de l'étude, tels que des troubles psychiatriques et des troubles du tractus gastro-intestinal, du foie, des reins, du système respiratoire, du système endocrinien, du système hématologique, du système neurologique ou du système cardiovasculaire, ou sujets qui ont un congénital anomalie du métabolisme dans les 4 semaines précédant l'administration
7. Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection pouvant affecter les profils pharmacocinétiques du E7080, y compris des antécédents de chirurgie gastro-intestinale (hépatectomie, résection d'organe digestif, etc.). (L'appendicectomie et la cholécystectomie sont toutefois autorisées.)
8. Sujets ayant des antécédents connus d'allergies médicamenteuses ou alimentaires cliniquement significatives ou souffrant actuellement d'allergies saisonnières importantes
9. Sujets ayant subi une perte ou un gain de poids supérieur à 10 % entre le dépistage et avant l'administration
10. Résultats significatifs révélés par les antécédents, les tests de laboratoire physiques ou cliniques lorsque lesdits résultats ne sont pas liés à l'insuffisance rénale du sujet
11. - Sujets ayant des antécédents connus ou suspectés d'abus de drogue ou d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage, ou qui ont un test urinaire de dépistage de drogue ou d'alcool positif lors du dépistage ou de la ligne de base
12. Sujets ayant consommé des boissons ou des aliments contenant de la caféine dans les 72 heures précédant l'administration
13. Réception d'un autre médicament ou dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration ou cinq demi-vies de l'autre médicament expérimental, selon la plus longue
14. Sujets ayant reçu des produits sanguins dans les 4 semaines, ou ayant donné du sang dans les 8 semaines, ou ayant donné du plasma dans la semaine suivant l'administration
15. Les sujets qui se sont livrés à des exercices intenses dans les 2 semaines précédant l'enregistrement (par exemple, les coureurs de marathon, les haltérophiles, etc.)
16. Les sujets qui ne veulent pas se conformer aux exigences de l'étude, ou de l'avis de l'investigateur, ne sont pas susceptibles de terminer l'étude.