En fase 1, åben-label, enkeltdosis, farmakokinetisk og sikkerhedsundersøgelse af E7080 (24 mg) administreret til forsøgspersoner med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion og til raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier

Alle emner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 79, inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke
2. BMI, 18 til 40 kg/m2, inklusive, ved screening
3. Ikke-rygere og rygere, der ikke ryger mere end 10 cigaretter om dagen
4. Alle kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder beta-humant choriongonadotropin [B-hCG] ved screeningsbesøget eller inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet). Kvinder i den fødedygtige alder skal, hvis de ikke praktiserer total afholdenhed eller har en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi, acceptere at bruge to yderst effektive præventionsmetoder: f.eks. 1) en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS); 2) en barrieremetode, såsom et kondom eller en okklusiv kop (membran eller cervikal/hvælvingshætter) plus spermicid (skum, gel, creme osv.); 3) orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmidler gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Brug af en dobbeltbarrieremetode (dvs. samtidig brug af et kondom plus okklusiv kop [membran eller cervikal/hvælvingshætter] plus spermicid [skum, gel, creme osv.]) accepteres som to yderst effektive metoder til svangerskabsforebyggelse. De eneste forsøgspersoner, der vil være undtaget fra dette krav, er postmenopausale kvinder (defineret som kvinder, der har været amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe, uden anden kendt eller mistænkt primær årsag) eller forsøgspersoner, der er blevet steriliseret kirurgisk eller som ellers er bevist sterile (dvs. bilateral tubal ligering med operation mindst 1 måned før dosering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation mindst 1 måned før dosering). Alle kvinder, der er af reproduktionspotentiale, og som bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 30 dage efter. seponering af studiemedicin.
5. Mandlige forsøgspersoner, der er partnere til kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge kondom plus sæddræbende middel, og deres kvindelige partnere, hvis de er i den fødedygtige alder, skal anvende en yderst effektiv præventionsmetode (se metoder beskrevet i inklusionskriterium nr. 4), der starter mindst én menstruationscyklus før til påbegyndelse af studielægemidlet, gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, medmindre de mandlige forsøgspersoner er fuldstændig seksuelt afholdende eller har gennemgået en vellykket vasektomi med bekræftet azoospermi, eller medmindre de kvindelige partnere er blevet steriliseret kirurgisk eller ellers er bevist sterile (se inklusionskriterium nr. 4).
6. Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen.

For raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion vil følgende centrale inklusionskriterium også gælde:

1. Kreatininclearance større end eller lig med 90 ml/min.

For forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion gælder følgende vigtige inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have en diagnose af nedsat nyrefunktion, som har været stabil uden nogen ændring i sygdomsstatus i 60 dage før undersøgelsesscreening, som bestemt af investigator.
2. Mild (kreatininclearance, 60-89 ml/min), moderat (kreatininclearance, 30-59 ml/min) eller alvorlig (kreatininclearance, 15-29 ml/min) nyreinsufficiens
3. Udover nedsat nyrefunktion må forsøgspersoner ikke have nogen historie med klinisk relevant sygdom eller tilstand (f.eks. signifikant hjerte- eller leverdysfunktion, sygdomme i mave-tarmkanalen eller tilstande, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen), som bestemt af investigator.
4. Forsøgspersoner med en historie med type I- eller Type II-diabetes er tilladte, forudsat at de efter investigatorens mening har stabil sygdom. Forsøgspersoner, der modtager insulinbehandling, er tilladt, forudsat at de har været i stabil behandling i mindst 2 uger før tilmelding til studiet og fortsætter gennem studiet.
5. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) beregnet ved Fridericias formel (QTcF)-interval mindre end eller lig med 500 msek ved screening og baseline.
6. Forsøgspersoner kan tilmeldes med fælles godkendelse af den primære investigator (PI) og den medicinske monitor baseret på forsøgspersonens historie og stabiliteten af ​​nedsat nyrefunktion.

Eksklusionskriterier

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra denne undersøgelse:

Alle emner:

1. Brug af enhver ny medicin, inklusive multivitaminer, eller forsøgslægemiddel inden for 14 dage før lægemiddeladministrationen eller inden for fem gange eliminationshalveringstiden, alt efter hvad der er længst, undtagen kombinerede orale præventionsmidler og lejlighedsvis brug af paracetamol eller ibuprofen inden for 14 dage og enhver lokalbedøvelse inden for 3 dage før administration af studielægemidlet. Nuværende håndkøbsmedicin og brug af receptpligtig medicin er tilladt, men skal være stabil og konsistent i mindst 14 dage før screening og i hele undersøgelsesbehandlingsperioden.
2. Positiv HIV-screeningstest
3. Tilstedeværelse af akut, aktiv leversygdom eller akut leverskade som angivet ved (1) en unormal leverfunktionstest eller (2) kliniske eller laboratoriemæssige tegn på akut, aktiv hepatitis A, B eller C
4. Systolisk blodtryk større end eller lig med 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk større end eller lig med 100 mm Hg for raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med let nedsat nyrefunktion; systolisk blodtryk større end eller lig med 180 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk større end eller lig med 110 mm Hg for forsøgspersoner med moderat og svær nyreinsufficiens. Aflæsninger skal bekræftes ved gentagne bestemmelser en time efter den første måling.

Sunde emner:

Ud over nøgleeksklusionskriterierne ovenfor for alle forsøgspersoner, vil andre standardudelukkelseskriterier for raske forsøgspersoner i fase 1-studier blive brugt. Disse omfatter:

1. Forsøgspersoner, der havde en klinisk signifikant sygdom, som krævede medicinsk behandling inden for 8 uger eller en klinisk signifikant infektion inden for 4 uger efter dosering
2. Personer med en historie med myokardieinfarkt eller aktiv iskæmisk hjertesygdom
3. Personer med en sygdom, der kan påvirke resultatet af undersøgelsen, såsom psykiatriske lidelser og lidelser i mave-tarmkanalen, lever, nyrer, åndedrætssystem, endokrine system, hæmatologiske system, neurologiske system eller kardiovaskulære system, eller forsøgspersoner, der har en medfødt abnormitet i stofskiftet inden for 4 uger før dosering
4. Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan påvirke PK-profilerne af E7080, herunder en historie med gastrointestinal kirurgi (hepatektomi, resektion af fordøjelsesorganer osv.) (Blindtarmsoperation og kolecystektomi er dog tilladt).
5. Forsøgspersoner med en historie med klinisk signifikant lægemiddel- eller fødevareallergi eller i øjeblikket oplever betydelige sæsonbestemte allergier
6. Forsøgspersoner, der oplevede et vægttab eller -øgning på mere end 10 % mellem screening og før dosering
7. Forsøgspersoner med et QTc-interval større end 450 msek demonstreret på gentaget elektrokardiogram (EKG) ved screening
8. Forsøgspersoner med hæmoglobinniveau mindre end 12,0 g/dL
9. Væsentlige fund afsløret af historie, fysisk eller klinisk laboratorietest
10. Personer med en kendt eller mistænkt historie med stof- eller alkoholmisbrug inden for 6 måneder før screening, eller som har en positiv urinstof- eller alkoholtest ved screening eller baseline
11. Forsøgspersoner, der har indtaget koffeinholdige drikkevarer eller mad inden for 72 timer før dosering
12. Modtagelse af et andet forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 4 uger før dosering eller fem halveringstider af det andet forsøgslægemiddel, alt efter hvad der er længst
13. Forsøgspersoner, der modtog blodprodukter inden for 4 uger, eller donerede blod inden for 8 uger, eller donerede plasma inden for en uge efter dosering
14. Forsøgspersoner, der har dyrket tung træning inden for 2 uger før check-in (f.eks. maratonløbere, vægtløftere osv.)
15. Forsøgspersoner, der ikke er villige til at efterleve undersøgelsens krav, eller efter investigatorens mening, vil sandsynligvis ikke fuldføre undersøgelsen.

Personer med nedsat nyrefunktion:

1. En historie med nyretransplantation
2. Kendt signifikant blødningsdiatese (f.eks. historie med nylig blødning fra esophageal varicer), som kunne udelukke multipel venepunktur eller dyb intramuskulær injektion
3. Betydelig akut, nyopstået sygdom inden for 2 uger før administration af studielægemidlet. Ud over de centrale eksklusionskriterier ovenfor for alle forsøgspersoner og for forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion, vil andre standardudelukkelseskriterier for raske forsøgspersoner i fase 1-studier blive brugt til forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion. Disse omfatter:
4. Forsøgspersoner, der havde en klinisk signifikant sygdom, hvor nævnte sygdom ikke er relateret til deres nyreinsufficiens, som krævede medicinsk behandling inden for 8 uger eller en klinisk signifikant infektion inden for 4 uger efter dosering
5. Forsøgspersoner med en historie med betydelig kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II; ustabil angina; myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling
6. Personer med en sygdom, der kan påvirke resultatet af undersøgelsen, såsom psykiatriske lidelser og lidelser i mave-tarmkanalen, lever, nyrer, åndedrætssystem, endokrine system, hæmatologiske system, neurologiske system eller kardiovaskulære system, eller forsøgspersoner, der har en medfødt abnormitet i stofskiftet inden for 4 uger før dosering
7. Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan påvirke PK-profilerne af E7080, herunder en historie med gastrointestinal kirurgi (hepatektomi, resektion af fordøjelsesorganer osv.). (Blindtarmsoperation og kolecystektomi er dog tilladt.)
8. Forsøgspersoner med en kendt historie med klinisk signifikant lægemiddel- eller fødevareallergi eller i øjeblikket oplever betydelige sæsonbestemte allergier
9. Forsøgspersoner, der oplevede et vægttab eller -øgning på mere end 10 % mellem screening og før dosering
10. Væsentlige fund afsløret af anamnese, fysiske eller kliniske laboratorieundersøgelser, hvor nævnte fund ikke er relateret til forsøgspersonens nedsat nyrefunktion
11. Personer med en kendt eller mistænkt historie med stof- eller alkoholmisbrug inden for 6 måneder før screening, eller som har en positiv urinstof- eller alkoholtest ved screening eller baseline
12. Forsøgspersoner, der har indtaget koffeinholdige drikkevarer eller mad inden for 72 timer før dosering
13. Modtagelse af et andet forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 4 uger før dosering eller fem halveringstider af det andet forsøgslægemiddel, alt efter hvad der er længst
14. Forsøgspersoner, der modtog blodprodukter inden for 4 uger, eller donerede blod inden for 8 uger, eller donerede plasma inden for en uge efter dosering
15. Forsøgspersoner, der har dyrket tung træning inden for 2 uger før check-in (f.eks. maratonløbere, vægtløftere osv.)
16. Forsøgspersoner, der ikke er villige til at efterleve undersøgelsens krav, eller efter investigatorens mening, vil sandsynligvis ikke fuldføre undersøgelsen.