En fas 1, öppen, enkeldos, farmakokinetisk och säkerhetsstudie av E7080 (24 mg) administrerad till försökspersoner med mild, måttlig och gravt nedsatt njurfunktion och till friska försökspersoner

Inklusionskriterier

Alla ämnen bör uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i denna studie:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldrarna 18 till 79, inklusive, vid tidpunkten för informerat samtycke
2. BMI, 18 till 40 kg/m2, inklusive, vid screening
3. Icke-rökare och rökare som inte röker mer än 10 cigaretter per dag
4. Alla kvinnor måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-humant koriongonadotropin [B-hCG] vid screeningbesöket eller inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet). Kvinnor i fertil ålder måste, om de inte utövar total avhållsamhet eller har en vasektomerad partner med bekräftad azoospermi, gå med på att använda två mycket effektiva preventivmetoder: t.ex. 1) en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); 2) en barriärmetod såsom en kondom eller ocklusiv kopp (diafragma eller cervikal/valvlock) plus spermiedödande medel (skum, gel, kräm, etc.); 3) orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel under hela studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Användning av en dubbelbarriärmetod (d.v.s. användning samtidigt av en kondom plus ocklusiv kopp [diafragma eller cervikal/valvkapslar] plus spermiedödande medel [skum, gel, kräm, etc.]) accepteras som två mycket effektiva metoder för preventivmedel. De enda försökspersonerna som kommer att undantas från detta krav är postmenopausala kvinnor (definierade som kvinnor som har varit amenorroiska i minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp, utan annan känd eller misstänkt primär orsak) eller försökspersoner som har steriliserats kirurgiskt eller som på annat sätt har visat sig vara sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering med operation minst 1 månad före dosering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation minst 1 månad före dosering). Alla kvinnor som är av reproduktionspotential och som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter studieläkemedelsavbrott.
5. Manliga försökspersoner som är partner till kvinnor i fertil ålder måste använda kondom plus spermiedödande medel och deras kvinnliga partner om de är fertila måste använda en mycket effektiv preventivmetod (se metoder som beskrivs i Inklusionskriterium nr 4) som börjar minst en menstruationscykel före till att börja med studieläkemedlet, under hela studieperioden, och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, såvida inte de manliga försökspersonerna är totalt sexuellt abstinenta eller har genomgått en framgångsrik vasektomi med bekräftad azoospermi eller om inte de kvinnliga partnerna har steriliserats kirurgiskt eller är i övrigt bevisat sterila (se Inklusionskriterium nr.4).
6. Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet.

För friska försökspersoner med normal njurfunktion kommer följande viktiga inklusionskriterium också att gälla:

1. Kreatininclearance större än eller lika med 90 ml/min.

För patienter med nedsatt njurfunktion gäller även följande viktiga inklusionskriterier:

1. Försökspersonerna måste ha en diagnos av nedsatt njurfunktion som har varit stabil, utan någon förändring i sjukdomsstatus, i 60 dagar före studiescreening, som fastställts av utredaren.
2. Lindrig (kreatininclearance, 60-89 ml/min), måttlig (kreatininclearance, 30-59 ml/min) eller allvarlig (kreatininclearance, 15-29 ml/min) njurfunktionsnedsättning
3. Utöver nedsatt njurfunktion får försökspersonerna inte ha någon historia av kliniskt relevant sjukdom eller tillstånd (t.ex. signifikant hjärt- eller leverdysfunktion, sjukdomar i mag-tarmkanalen eller tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen), enligt bedömningen av utredaren.
4. Försökspersoner med typ I- eller typ II-diabetes i anamnesen är tillåtna, förutsatt att de, enligt utredarens åsikt, har en stabil sjukdom. Försökspersoner som får insulinbehandling är tillåtna förutsatt att de har fått en stabil behandling i minst 2 veckor före studieregistreringen och fortsätter genom studien.
5. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) beräknat med Fridericias formel (QTcF) intervall mindre än eller lika med 500 msek vid screening och baslinje.
6. Försökspersoner kan skrivas in med gemensamt godkännande av huvudprövare (PI) och medicinsk monitor baserat på patientens historia och stabiliteten hos njursvikt.

Exklusions kriterier

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från denna studie:

Alla ämnen:

1. Användning av någon ny medicin, inklusive multivitaminer, eller prövningsläkemedel inom 14 dagar före administrering av läkemedel, eller inom fem gånger elimineringshalveringstiden, beroende på vilket som är längst, förutom kombinerade orala preventivmedel och tillfällig användning av paracetamol eller ibuprofen inom 14 dagar och någon lokalbedövning inom 3 dagar före administrering av studieläkemedlet. Aktuella receptfria läkemedel och receptbelagda läkemedel är tillåten, men måste vara stabila och konsekventa i minst 14 dagar före screening och under hela studiens behandlingsperiod.
2. Positivt HIV-screeningtest
3. Förekomst av akut, aktiv leversjukdom eller akut leverskada som indikeras av (1) ett onormalt leverfunktionstest, eller (2) kliniska eller laboratoriemässiga tecken på akut, aktiv hepatit A, B eller C
4. Systoliskt blodtryck högre än eller lika med 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck högre än eller lika med 100 mm Hg för friska försökspersoner och försökspersoner med lätt nedsatt njurfunktion; systoliskt blodtryck högre än eller lika med 180 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck högre än eller lika med 110 mm Hg för försökspersoner med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. Avläsningar ska bekräftas genom upprepade bestämningar en timme efter den första mätningen.

Friska ämnen:

Förutom Key Exclusion Criteria ovan för alla försökspersoner kommer andra standardexklusionskriterier för friska försökspersoner i fas 1-studier att användas. Dessa inkluderar:

1. Försökspersoner som hade en kliniskt signifikant sjukdom som krävde medicinsk behandling inom 8 veckor eller en kliniskt signifikant infektion inom 4 veckor efter dosering
2. Försökspersoner med en historia av hjärtinfarkt eller aktiv ischemisk hjärtsjukdom
3. Försökspersoner med en sjukdom som kan påverka resultatet av studien, såsom psykiatriska störningar och störningar i mag-tarmkanalen, lever, njure, andningsorgan, endokrina system, hematologiska system, neurologiska system eller kardiovaskulära system, eller försökspersoner som har en medfödd onormal metabolism inom 4 veckor före dosering
4. Gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som kan påverka farmakokinetiska profiler för E7080, inklusive en historia av gastrointestinala kirurgiska ingrepp (lever, resektion av matsmältningsorgan etc.) (Appendektomi och kolecystektomi är dock tillåtna.)
5. Försökspersoner med en historia av kliniskt signifikanta läkemedels- eller födoämnesallergier eller som för närvarande upplever betydande säsongsbetonade allergier
6. Försökspersoner som upplevde en viktminskning eller ökning på mer än 10 % mellan screening och före dosering
7. Försökspersoner med ett QTc-intervall större än 450 msek demonstrerade på upprepat elektrokardiogram (EKG) vid screening
8. Försökspersoner med hemoglobinnivåer lägre än 12,0 g/dL
9. Signifikanta fynd som avslöjas av anamnesen, fysiska eller kliniska laboratorietester
10. Försökspersoner med en känd eller misstänkt historia av drog- eller alkoholmissbruk inom 6 månader före screening, eller som har ett positivt urindrog- eller alkoholtest vid screening eller baseline
11. Försökspersoner som har konsumerat koffeinhaltiga drycker eller mat inom 72 timmar före dosering
12. Mottagande av ett annat prövningsläkemedel eller enhet inom 4 veckor före dosering eller fem halveringstider av det andra prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längst
13. Försökspersoner som fått blodprodukter inom 4 veckor, eller donerat blod inom 8 veckor, eller donerat plasma inom en vecka efter dosering
14. Försökspersoner som har ägnat sig åt tung träning inom 2 veckor före incheckning (t.ex. maratonlöpare, tyngdlyftare, etc.)
15. Försökspersoner som inte är villiga att följa studiens krav, eller enligt utredarens åsikt, kommer sannolikt inte att slutföra studien.

Personer med nedsatt njurfunktion:

1. En historia av njurtransplantation
2. Känd signifikant blödningsdiates (t.ex. tidigare blödningar från esofagusvaricer), vilket kan utesluta multipel venpunktion eller djup intramuskulär injektion
3. Betydande akut, nystartad sjukdom inom 2 veckor före administrering av studieläkemedlet. Utöver de viktigaste uteslutningskriterierna ovan för alla försökspersoner och för försökspersoner med nedsatt njurfunktion, kommer andra standardexklusionskriterier för friska försökspersoner i fas 1-studier att användas för försökspersoner med nedsatt njurfunktion. Dessa inkluderar:
4. Försökspersoner som hade en kliniskt signifikant sjukdom, där nämnda sjukdom inte är relaterad till deras njurfunktionsnedsättning, som krävde medicinsk behandling inom 8 veckor eller en kliniskt signifikant infektion inom 4 veckor efter dosering
5. Försökspersoner med en historia av betydande kardiovaskulär funktionsnedsättning: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II; instabil angina; hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet; eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling
6. Försökspersoner med en sjukdom som kan påverka resultatet av studien, såsom psykiatriska störningar och störningar i mag-tarmkanalen, lever, njure, andningsorgan, endokrina system, hematologiska system, neurologiska system eller kardiovaskulära system, eller försökspersoner som har en medfödd onormal metabolism inom 4 veckor före dosering
7. Gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som kan påverka farmakokinetiska profiler för E7080, inklusive en historia av gastrointestinal kirurgi (hepatektomi, resektion av matsmältningsorgan, etc.). (Appendektomi och kolecystektomi är dock tillåtna.)
8. Försökspersoner med en känd historia av kliniskt signifikanta läkemedels- eller födoämnesallergier eller som för närvarande upplever betydande säsongsbetonade allergier
9. Försökspersoner som upplevde en viktminskning eller ökning på mer än 10 % mellan screening och före dosering
10. Signifikanta fynd som avslöjats av anamnesen, fysiska eller kliniska laboratorietester där nämnda fynd inte är relaterade till patientens njurfunktionsnedsättning
11. Försökspersoner med en känd eller misstänkt historia av drog- eller alkoholmissbruk inom 6 månader före screening, eller som har ett positivt urindrog- eller alkoholtest vid screening eller baseline
12. Försökspersoner som har konsumerat koffeinhaltiga drycker eller mat inom 72 timmar före dosering
13. Mottagande av ett annat prövningsläkemedel eller enhet inom 4 veckor före dosering eller fem halveringstider av det andra prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längst
14. Försökspersoner som fått blodprodukter inom 4 veckor, eller donerat blod inom 8 veckor, eller donerat plasma inom en vecka efter dosering
15. Försökspersoner som har ägnat sig åt tung träning inom 2 veckor före incheckning (t.ex. maratonlöpare, tyngdlyftare, etc.)
16. Försökspersoner som inte är villiga att följa studiens krav, eller enligt utredarens åsikt, kommer sannolikt inte att slutföra studien.