Een fase 1, open-label, farmacokinetische en veiligheidsstudie met enkelvoudige dosis van E7080 (24 mg) toegediend aan proefpersonen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie en aan gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria

Alle proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in dit onderzoek te worden opgenomen:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 tot en met 79, op het moment van geïnformeerde toestemming
2. BMI, 18 t/m 40 kg/m2, bij Screening
3. Niet-rokers en rokers die niet meer dan 10 sigaretten per dag roken
4. Alle vrouwen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG] bij het screeningsbezoek of binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen volledige onthouding beoefenen of een partner hebben die een vasectomie heeft ondergaan met bevestigde azoöspermie, moeten instemmen met het gebruik van twee zeer effectieve anticonceptiemethoden: bijv. 1) een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); 2) een barrièremethode zoals een condoom of occlusieve cup (diafragma of cervicale/gewelfkapjes) plus zaaddodend middel (schuim, gel, crème, enz.); 3) orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiva gedurende de gehele studieperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie. Het gebruik van een methode met dubbele barrière (d.w.z. gelijktijdig gebruik van een condoom plus occlusieve cup [diafragma of cervix-/gewelfkapje] plus zaaddodend middel [schuim, gel, crème, enz.]) wordt geaccepteerd als twee zeer effectieve methoden van anticonceptie. De enige proefpersonen die van deze vereiste zullen worden vrijgesteld, zijn postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als vrouwen die amenorroe hebben gehad gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, in de juiste leeftijdsgroep, zonder andere bekende of vermoedelijke primaire oorzaak) of proefpersonen die chirurgisch of die anderszins bewezen onvruchtbaar zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders met een operatie ten minste 1 maand voorafgaand aan de dosering, totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie met een operatie ten minste 1 maand voorafgaand aan de dosering). Alle vrouwen die zich kunnen voortplanten en die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen daarna. stopzetting van het studiegeneesmiddel.
5. Mannelijke proefpersonen die partners zijn van vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een condoom plus zaaddodend middel gebruiken en hun vrouwelijke partners als ze zwanger kunnen worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie methoden beschreven in opnamecriterium nr. 4) die ten minste één menstruatiecyclus vóór tot het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij de mannelijke proefpersonen volledig seksueel onthouden zijn of een succesvolle vasectomie hebben ondergaan met bevestigde azoöspermie of tenzij de vrouwelijke partners chirurgisch zijn gesteriliseerd of anderszins bewezen steriel zijn (zie opnamecriterium nr. 4).
6. Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven.

Voor gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie geldt ook het volgende belangrijke inclusiecriterium:

1. Creatinineklaring groter dan of gelijk aan 90 ml/min.

Voor proefpersonen met een nierfunctiestoornis gelden ook de volgende belangrijke inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten een diagnose van nierfunctiestoornis hebben die stabiel is, zonder enige verandering in ziektestatus, gedurende 60 dagen voorafgaand aan de onderzoeksscreening, zoals bepaald door de onderzoeker.
2. Milde (creatinineklaring, 60-89 ml/min), matige (creatinineklaring, 30-59 ml/min) of ernstige (creatinineklaring, 15-29 ml/min) nierinsufficiëntie
3. Behalve nierinsufficiëntie mogen proefpersonen geen voorgeschiedenis hebben van klinisch relevante ziekte of aandoening (bijv. significante hart- of leverdisfunctie, ziekten van het maagdarmkanaal of aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden), zoals bepaald door de onderzoeker.
4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van type I- of type II-diabetes zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze, naar de mening van de onderzoeker, een stabiele ziekte hebben. Proefpersonen die insulinetherapie krijgen, zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving een stabiele behandeling hebben gehad en de studie hebben voortgezet.
5. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) berekend door Fridericia's formule (QTcF) interval kleiner dan of gelijk aan 500 msec bij screening en baseline.
6. Proefpersonen kunnen worden ingeschreven met gezamenlijke goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) en de medische monitor op basis van de voorgeschiedenis van de proefpersoon en de stabiliteit van de nierfunctiestoornis.

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van dit onderzoek:

Alle onderwerpen:

1. Gebruik van een nieuw medicijn, inclusief multivitaminen, of een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel, of binnen vijf keer de eliminatiehalfwaardetijd, afhankelijk van wat het langst is, behalve gecombineerde orale anticonceptiva en incidenteel gebruik van paracetamol of ibuprofen binnen 14 dagen en elke plaatselijke verdoving binnen 3 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Huidige over-the-counter (OTC) medicijnen en gebruik van voorgeschreven medicatie is toegestaan, maar moet stabiel en consistent zijn gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening en gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek.
2. Positieve HIV-screeningstest
3. Aanwezigheid van acute, actieve leverziekte of acuut leverletsel zoals aangegeven door (1) een abnormale leverfunctietest, of (2) klinische of laboratoriumsymptomen van acute, actieve hepatitis A, B of C
4. Systolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 100 mm Hg voor gezonde proefpersonen en proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis; systolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 180 mm Hg en/of diastolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 110 mm Hg voor proefpersonen met matige en ernstige nierinsufficiëntie. Aflezingen moeten worden bevestigd door herhaalde bepalingen een uur na de eerste meting.

Gezonde Onderwerpen:

Naast de bovenstaande belangrijkste uitsluitingscriteria voor alle proefpersonen, zullen andere standaard uitsluitingscriteria voor gezonde proefpersonen in fase 1-onderzoeken worden gebruikt. Deze omvatten:

1. Proefpersonen die een klinisch significante ziekte hadden waarvoor binnen 8 weken medische behandeling nodig was of een klinisch significante infectie binnen 4 weken na toediening
2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een hartinfarct of actieve ischemische hartziekte
3. Proefpersonen met een ziekte die de uitkomst van het onderzoek kan beïnvloeden, zoals psychiatrische stoornissen en aandoeningen van het maagdarmkanaal, lever, nieren, ademhalingssysteem, endocrien systeem, hematologisch systeem, neurologisch systeem of cardiovasculair systeem, of proefpersonen met een aangeboren afwijking in het metabolisme binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering
4. Gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de PK-profielen van E7080 kan beïnvloeden, waaronder een voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie (hepatectomie, resectie van het spijsverteringsorgaan, enz.) (Appendectomie en cholecystectomie zijn echter toegestaan.)
5. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van klinisch significante geneesmiddelen- of voedselallergieën of die momenteel significante seizoensgebonden allergieën ervaren
6. Proefpersonen die een gewichtsverlies of -toename van meer dan 10% ervoeren tussen de screening en voorafgaand aan de dosering
7. Proefpersonen met een QTc-interval van meer dan 450 msec aangetoond op herhaald elektrocardiogram (ECG) bij screening
8. Proefpersonen met een hemoglobinegehalte van minder dan 12,0 g/dl
9. Significante bevindingen onthuld door de anamnese, fysieke of klinische laboratoriumtesten
10. Proefpersonen met een bekende of vermoede geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, of die een positieve drugs- of alcoholtest in de urine hebben bij de screening of baseline
11. Proefpersonen die binnen 72 uur voorafgaand aan de dosering cafeïnehoudende dranken of voedsel hebben gebruikt
12. Ontvangst van een ander onderzoeksgeneesmiddel of hulpmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering of vijf halfwaardetijden van het andere onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is
13. Proefpersonen die binnen 4 weken bloedproducten hebben gekregen, of bloed hebben gedoneerd binnen 8 weken, of plasma hebben gedoneerd binnen een week na toediening
14. Proefpersonen die binnen 2 weken voorafgaand aan het inchecken zwaar hebben gesport (bijv. marathonlopers, gewichtheffers, enz.)
15. Proefpersonen die niet bereid zijn zich te houden aan de vereisten van het onderzoek, of naar de mening van de onderzoeker, zullen het onderzoek waarschijnlijk niet voltooien.

Proefpersonen met nierinsufficiëntie:

1. Een geschiedenis van niertransplantatie
2. Bekende significante bloedingsdiathese (bijv. voorgeschiedenis van recente bloedingen uit slokdarmspataderen), die meervoudige venapunctie of diepe intramusculaire injectie kunnen uitsluiten
3. Significante acute, nieuwe ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Naast de bovenstaande belangrijkste uitsluitingscriteria voor alle proefpersonen en voor proefpersonen met een nierfunctiestoornis, zullen andere standaard uitsluitingscriteria voor gezonde proefpersonen in fase 1-onderzoeken worden gebruikt voor proefpersonen met een nierfunctiestoornis. Deze omvatten:
4. Proefpersonen die een klinisch significante ziekte hadden, waarbij de ziekte geen verband houdt met hun nierfunctiestoornis, waarvoor medische behandeling binnen 8 weken of een klinisch significante infectie binnen 4 weken na toediening nodig was
5. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van significante cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II; instabiele angina; myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen
6. Proefpersonen met een ziekte die de uitkomst van het onderzoek kan beïnvloeden, zoals psychiatrische stoornissen en aandoeningen van het maagdarmkanaal, lever, nieren, ademhalingssysteem, endocrien systeem, hematologisch systeem, neurologisch systeem of cardiovasculair systeem, of proefpersonen met een aangeboren afwijking in het metabolisme binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering
7. Gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de PK-profielen van E7080 kan beïnvloeden, waaronder een voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie (hepatectomie, resectie van spijsverteringsorganen, enz.). (Appendectomie en cholecystectomie zijn wel toegestaan.)
8. Proefpersonen met een bekende geschiedenis van klinisch significante geneesmiddelen- of voedselallergieën of die momenteel significante seizoensgebonden allergieën ervaren
9. Proefpersonen die een gewichtsverlies of -toename van meer dan 10% ervoeren tussen de screening en voorafgaand aan de dosering
10. Significante bevindingen onthuld door de anamnese, fysieke of klinische laboratoriumtesten waarbij deze bevindingen geen verband houden met de nierfunctiestoornis van de proefpersoon
11. Proefpersonen met een bekende of vermoede geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, of die een positieve drugs- of alcoholtest in de urine hebben bij de screening of baseline
12. Proefpersonen die binnen 72 uur voorafgaand aan de dosering cafeïnehoudende dranken of voedsel hebben gebruikt
13. Ontvangst van een ander onderzoeksgeneesmiddel of hulpmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering of vijf halfwaardetijden van het andere onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is
14. Proefpersonen die binnen 4 weken bloedproducten hebben gekregen, of bloed hebben gedoneerd binnen 8 weken, of plasma hebben gedoneerd binnen een week na toediening
15. Proefpersonen die binnen 2 weken voorafgaand aan het inchecken zwaar hebben gesport (bijv. marathonlopers, gewichtheffers, enz.)
16. Proefpersonen die niet bereid zijn zich te houden aan de vereisten van het onderzoek, of naar de mening van de onderzoeker, zullen het onderzoek waarschijnlijk niet voltooien.