En fase 1, åpen, enkeltdose, farmakokinetisk og sikkerhetsstudie av E7080 (24 mg) administrert til personer med mild, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon og til friske personer

Inklusjonskriterier

Alle emner bør oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i denne studien:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 79, inklusive, på tidspunktet for informert samtykke
2. BMI, 18 til 40 kg/m2, inkludert, ved Screening
3. Ikke-røykere og røykere som røyker ikke mer enn 10 sigaretter per dag
4. Alle kvinner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter beta-humant koriongonadotropin [B-hCG] ved screeningbesøket eller innen 72 timer før første dose av studiemedikamentet). Kvinner i fertil alder, hvis de ikke praktiserer total avholdenhet eller har en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi, må godta å bruke to svært effektive prevensjonsmetoder: f.eks. 1) en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); 2) en barrieremetode som kondom eller okklusive kopp (membran eller cervical/hvelvhetter) pluss spermicid (skum, gel, krem, etc.); 3) orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmidler gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet. Bruk av en dobbelbarrieremetode (dvs. samtidig bruk av kondom pluss okklusiv kopp [diafragma eller cervical/hvelvhetter] pluss spermicid [skum, gel, krem, etc.]) er akseptert som to svært effektive metoder for prevensjon. De eneste forsøkspersonene som vil være unntatt fra dette kravet er postmenopausale kvinner (definert som kvinner som har vært amenoréiske i minst 12 måneder på rad, i passende aldersgruppe, uten annen kjent eller mistenkt primær årsak) eller forsøkspersoner som har blitt sterilisert kirurgisk eller som ellers er bevist sterile (dvs. bilateral tubal ligering med kirurgi minst 1 måned før dosering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi med kirurgi minst 1 måned før dosering). Alle kvinner som har reproduksjonspotensial og som bruker hormonelle prevensjonsmidler, må ha vært på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og må fortsette å bruke det samme prevensjonsmidlet under studien og i 30 dager etter seponering av studiemedisin.
5. Mannlige forsøkspersoner som er partnere til kvinner i fertil alder må bruke kondom pluss sæddrepende middel, og deres kvinnelige partnere må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (se metodene beskrevet i inklusjonskriterium nr. 4) som starter minst én menstruasjonssyklus før til å starte studiemedikamentet, gjennom hele studieperioden, og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, med mindre de mannlige forsøkspersonene er fullstendig seksuelt avholdende eller har gjennomgått en vellykket vasektomi med bekreftet azoospermi eller med mindre de kvinnelige partnerne er sterilisert kirurgisk eller ellers er bevist sterile (se inklusjonskriterium nr. 4).
6. Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen.

For friske personer med normal nyrefunksjon vil følgende viktige inklusjonskriterium også gjelde:

1. Kreatininclearance større enn eller lik 90 ml/min.

For personer med nedsatt nyrefunksjon vil følgende nøkkelinkluderingskriterier også gjelde:

1. Forsøkspersonene må ha en diagnose med nedsatt nyrefunksjon som har vært stabil, uten noen endring i sykdomsstatus, i 60 dager før studiescreening, som bestemt av etterforskeren.
2. Mild (kreatininclearance, 60-89 ml/min), moderat (kreatininclearance, 30-59 ml/min) eller alvorlig (kreatininclearance, 15-29 ml/min) nedsatt nyrefunksjon
3. Bortsett fra nedsatt nyrefunksjon, må forsøkspersoner ikke ha noen historie med klinisk relevant sykdom eller tilstand (f.eks. signifikant hjerte- eller leverdysfunksjon, sykdommer i mage-tarmkanalen eller tilstander som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen), som bestemt av etterforskeren.
4. Personer med en historie med type I- eller Type II-diabetes er tillatt, forutsatt at de, etter etterforskerens oppfatning, har stabil sykdom. Forsøkspersoner som får insulinbehandling er tillatt forutsatt at de har vært på stabil behandling i minst 2 uker før studieregistrering og fortsetter gjennom studien.
5. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) beregnet ved Fridericias formel (QTcF) intervall mindre enn eller lik 500 msek ved screening og baseline.
6. Forsøkspersoner kan registreres med felles godkjenning av hovedforsker (PI) og medisinsk monitor basert på pasientens historie og stabiliteten til nedsatt nyrefunksjon.

Eksklusjonskriterier

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra denne studien:

Alle emner:

1. Bruk av nye medikamenter, inkludert multivitaminer, eller forsøkslegemiddel innen 14 dager før legemiddeladministrering, eller innen fem ganger eliminasjonshalveringstiden, avhengig av hva som er lengst, bortsett fra kombinerte orale prevensjonsmidler og sporadisk bruk av paracetamol eller ibuprofen innen 14 dager og eventuell lokalbedøvelse innen 3 dager før administrasjon av studiemedisin. Gjeldende reseptfrie legemidler og reseptbelagte medisiner er tillatt, men må være stabile og konsistente i minst 14 dager før screening og gjennom hele studiens behandlingsperiode.
2. Positiv HIV-screeningstest
3. Tilstedeværelse av akutt, aktiv leversykdom eller akutt leverskade som indikert av (1) en unormal leverfunksjonstest, eller (2) kliniske eller laboratoriemessige tegn på akutt, aktiv hepatitt A, B eller C
4. Systolisk blodtrykk større enn eller lik 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk større enn eller lik 100 mm Hg for friske personer og personer med mild nedsatt nyrefunksjon; systolisk blodtrykk større enn eller lik 180 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk større enn eller lik 110 mm Hg for personer med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Avlesningene skal bekreftes ved gjentatte bestemmelser én time etter den første målingen.

Sunne fag:

I tillegg til nøkkeleksklusjonskriteriene ovenfor for alle forsøkspersoner, vil andre standard eksklusjonskriterier for friske forsøkspersoner i fase 1-studier bli brukt. Disse inkluderer:

1. Personer som hadde en klinisk signifikant sykdom som krevde medisinsk behandling innen 8 uker eller en klinisk signifikant infeksjon innen 4 uker etter dosering
2. Personer med en historie med hjerteinfarkt eller aktiv iskemisk hjertesykdom
3. Personer med en sykdom som kan påvirke resultatet av studien, for eksempel psykiatriske lidelser og lidelser i mage-tarmkanalen, lever, nyre, luftveier, endokrine system, hematologiske system, nevrologiske system eller kardiovaskulære system, eller personer som har en medfødt unormal metabolisme innen 4 uker før dosering
4. Gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som kan påvirke PK-profilene til E7080, inkludert en historie med gastrointestinal kirurgi (hepatektomi, reseksjon av fordøyelsesorganer osv.) (Appendektomi og kolecystektomi er imidlertid tillatt.)
5. Personer med en historie med klinisk signifikante legemiddel- eller matallergier eller som for tiden opplever betydelige sesongmessige allergier
6. Forsøkspersoner som opplevde et vekttap eller vektøkning på mer enn 10 % mellom screening og før dosering
7. Personer med et QTc-intervall større enn 450 msek demonstrert på gjentatt elektrokardiogram (EKG) ved screening
8. Personer med hemoglobinnivå mindre enn 12,0 g/dL
9. Betydelige funn avslørt av historien, fysisk eller klinisk laboratorietesting
10. Personer med en kjent eller mistenkt historie med narkotika- eller alkoholmisbruk innen 6 måneder før screening, eller som har en positiv urin narkotika- eller alkoholtest ved screening eller baseline
11. Personer som har inntatt koffeinholdige drikker eller mat innen 72 timer før dosering
12. Mottak av et annet undersøkelsesmiddel eller utstyr innen 4 uker før dosering eller fem halveringstider for det andre undersøkelseslegemidlet, avhengig av hva som er lengst
13. Personer som fikk blodprodukter innen 4 uker, eller donerte blod innen 8 uker, eller donerte plasma innen én uke etter dosering
14. Forsøkspersoner som har drevet tung trening innen 2 uker før innsjekking (f.eks. maratonløpere, vektløftere osv.)
15. Forsøkspersoner som ikke er villige til å følge kravene til studien, eller etter etterforskerens mening, vil sannsynligvis ikke fullføre studien.

Personer med nedsatt nyrefunksjon:

1. En historie med nyretransplantasjon
2. Kjent signifikant blødningsdiatese (f.eks. historie med nylig blødning fra esophageal varicer), som kan utelukke multippel venepunktur eller dyp intramuskulær injeksjon
3. Betydelig akutt, nyoppstått sykdom innen 2 uker før studielegemiddeladministrasjon. I tillegg til nøkkeleksklusjonskriteriene ovenfor for alle forsøkspersoner og for personer med nedsatt nyrefunksjon, vil andre standard eksklusjonskriterier for friske forsøkspersoner i fase 1-studier bli brukt for forsøkspersoner med nedsatt nyrefunksjon. Disse inkluderer:
4. Forsøkspersoner som hadde en klinisk signifikant sykdom, der nevnte sykdom ikke er relatert til deres nyresvikt, som krevde medisinsk behandling innen 8 uker eller en klinisk signifikant infeksjon innen 4 uker etter dosering
5. Personer med en historie med betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II; ustabil angina; hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling
6. Personer med en sykdom som kan påvirke resultatet av studien, for eksempel psykiatriske lidelser og lidelser i mage-tarmkanalen, lever, nyre, luftveier, endokrine system, hematologiske system, nevrologiske system eller kardiovaskulære system, eller personer som har en medfødt unormal metabolisme innen 4 uker før dosering
7. Gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som kan påvirke PK-profilene til E7080, inkludert en historie med gastrointestinal kirurgi (hepatektomi, reseksjon av fordøyelsesorganer, etc.). (Appendektomi og kolecystektomi er imidlertid tillatt.)
8. Personer med en kjent historie med klinisk signifikante legemiddel- eller matallergier eller som for tiden opplever betydelige sesongmessige allergier
9. Forsøkspersoner som opplevde et vekttap eller vektøkning på mer enn 10 % mellom screening og før dosering
10. Betydelige funn avslørt av anamnese, fysisk eller klinisk laboratorietesting der nevnte funn ikke er relatert til forsøkspersonens nedsatt nyrefunksjon
11. Personer med en kjent eller mistenkt historie med narkotika- eller alkoholmisbruk innen 6 måneder før screening, eller som har en positiv urin narkotika- eller alkoholtest ved screening eller baseline
12. Personer som har inntatt koffeinholdige drikker eller mat innen 72 timer før dosering
13. Mottak av et annet undersøkelsesmiddel eller utstyr innen 4 uker før dosering eller fem halveringstider for det andre undersøkelseslegemidlet, avhengig av hva som er lengst
14. Personer som fikk blodprodukter innen 4 uker, eller donerte blod innen 8 uker, eller donerte plasma innen én uke etter dosering
15. Forsøkspersoner som har drevet tung trening innen 2 uker før innsjekking (f.eks. maratonløpere, vektløftere osv.)
16. Forsøkspersoner som ikke er villige til å følge kravene til studien, eller etter etterforskerens mening, vil sannsynligvis ikke fullføre studien.