Uno studio di fase 1, in aperto, a dose singola, farmacocinetica e sulla sicurezza di E7080 (24 mg) somministrato a soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave e a soggetti sani

Criterio di inclusione

Tutti i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi in questo studio:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 79 anni inclusi, al momento del consenso informato
2. BMI, da 18 a 40 kg/m2, inclusi, allo Screening
3. Non fumatori e fumatori che non fumano più di 10 sigarette al giorno
4. Tutte le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG] alla visita di screening o entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio). Le donne in età fertile, se non praticano l'astinenza totale o hanno un partner vasectomizzato con azoospermia confermata, devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci: ad esempio, 1) un dispositivo intrauterino (IUD) o un sistema intrauterino (IUS); 2) un metodo di barriera come preservativo o coppetta occlusiva (diaframma o cappucci cervicali/volte) più spermicida (schiuma, gel, crema, ecc.); 3) contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati durante l'intero periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. L'uso di un metodo a doppia barriera (cioè l'uso contemporaneo di preservativo più coppa occlusiva [diaframma o cappucci cervicali/volte] più spermicida [schiuma, gel, crema, ecc.]) è accettato come due metodi altamente efficaci di contraccezione. Gli unici soggetti che saranno esentati da questo requisito sono le donne in postmenopausa (definite come donne che sono state amenorroiche per almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata, senza altra causa primaria nota o sospetta) o soggetti che sono stati sterilizzati chirurgicamente o che sono altrimenti dimostrati sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione). Tutte le donne in età fertile e che utilizzano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo sospensione del farmaco in studio.
5. I soggetti di sesso maschile che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare un preservativo più spermicida e le loro partner di sesso femminile, se in età fertile, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere i metodi descritti nel Criterio di inclusione n. 4) iniziando almeno un ciclo mestruale prima all'inizio del farmaco oggetto dello studio, durante l'intero periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, a meno che i soggetti di sesso maschile non siano totalmente astinenti sessualmente o siano stati sottoposti con successo a vasectomia con azoospermia confermata o a meno che le partner femminili non siano state sterilizzate chirurgicamente o sono altrimenti dimostrati sterili (vedi criterio di inclusione n. 4).
6. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Per i soggetti sani con funzionalità renale normale si applicherà anche il seguente criterio di inclusione chiave:

1. Clearance della creatinina maggiore o uguale a 90 ml/min.

Per i soggetti con compromissione renale, si applicheranno anche i seguenti criteri chiave di inclusione:

1. I soggetti devono avere una diagnosi di compromissione renale stabile, senza alcun cambiamento nello stato della malattia, per 60 giorni prima dello screening dello studio, come determinato dallo sperimentatore.
2. Compromissione renale lieve (clearance della creatinina, 60-89 ml/min), moderata (clearance della creatinina, 30-59 ml/min) o grave (clearance della creatinina, 15-29 ml/min)
3. Oltre all'insufficienza renale, i soggetti non devono avere una storia di malattia o condizione clinicamente rilevante (ad esempio, disfunzione cardiaca o epatica significativa, malattie del tratto gastrointestinale o condizioni che possono influire sull'assorbimento del farmaco), come determinato dallo sperimentatore.
4. Sono ammessi soggetti con una storia di diabete di tipo I o di tipo II, a condizione che, a giudizio dello sperimentatore, abbiano una malattia stabile. I soggetti che ricevono la terapia insulinica sono ammessi a condizione che abbiano seguito un trattamento stabile per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio e che continuino durante lo studio.
5. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) intervallo minore o uguale a 500 msec allo screening e al basale.
6. I soggetti possono essere arruolati con l'approvazione congiunta del ricercatore principale (PI) e del monitor medico in base all'anamnesi del soggetto e alla stabilità della compromissione renale.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi da questo studio:

Tutti gli argomenti:

1. Uso di qualsiasi nuovo farmaco, compresi i multivitaminici, o farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco, o entro cinque volte l'emivita di eliminazione, a seconda di quale sia la più lunga, ad eccezione dei contraccettivi orali combinati e dell'uso occasionale di paracetamolo o ibuprofene entro 14 giorni e qualsiasi anestetico locale entro 3 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. È consentito l'uso corrente di farmaci da banco (OTC) e di farmaci su prescrizione, ma deve essere stabile e costante per almeno 14 giorni prima dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio.
2. Test di screening HIV positivo
3. Presenza di malattia epatica acuta attiva o danno epatico acuto come indicato da (1) un test di funzionalità epatica anormale o (2) segni clinici o di laboratorio di epatite acuta attiva A, B o C
4. Pressione arteriosa sistolica maggiore o uguale a 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica maggiore o uguale a 100 mm Hg per soggetti sani e soggetti con insufficienza renale lieve; pressione arteriosa sistolica maggiore o uguale a 180 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica maggiore o uguale a 110 mm Hg per i soggetti con insufficienza renale moderata e grave. Le letture devono essere confermate da determinazioni ripetute un'ora dopo la prima misurazione.

Soggetti sani:

Oltre ai criteri di esclusione chiave di cui sopra per tutti i soggetti, verranno utilizzati altri criteri di esclusione standard per i soggetti sani negli studi di Fase 1. Questi includono:

1. Soggetti che hanno avuto una malattia clinicamente significativa che ha richiesto cure mediche entro 8 settimane o un'infezione clinicamente significativa entro 4 settimane dalla somministrazione
2. Soggetti con una storia di infarto del miocardio o cardiopatia ischemica attiva
3. Soggetti con una malattia che può influenzare l'esito dello studio, come disturbi psichiatrici e disturbi del tratto gastrointestinale, del fegato, dei reni, del sistema respiratorio, del sistema endocrino, del sistema ematologico, del sistema neurologico o del sistema cardiovascolare, o soggetti che hanno una malattia congenita anormalità nel metabolismo entro 4 settimane prima della somministrazione
4. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che possa influenzare i profili farmacocinetici di E7080 inclusa una storia di chirurgia gastrointestinale (epatectomia, resezione dell'organo digerente, ecc.) (l'appendicectomia e la colecistectomia sono tuttavia consentite).
5. Soggetti con una storia di allergie a farmaci o alimenti clinicamente significative o che attualmente soffrono di allergie stagionali significative
6. Soggetti che hanno subito una perdita o un aumento di peso superiore al 10% tra lo screening e prima della somministrazione
7. Soggetti con un intervallo QTc superiore a 450 msec dimostrato su elettrocardiogramma ripetuto (ECG) allo Screening
8. Soggetti con livello di emoglobina inferiore a 12,0 g/dL
9. Risultati significativi rivelati dall'anamnesi, dai test di laboratorio fisici o clinici
10. Soggetti con una storia nota o sospetta di abuso di droghe o alcol nei 6 mesi precedenti lo Screening, o che hanno un test di droga o alcol nelle urine positivo allo Screening o al Baseline
11. Soggetti che hanno consumato bevande o cibo contenenti caffeina entro 72 ore prima della somministrazione
12. Ricevimento di un altro farmaco o dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della somministrazione o cinque emivite dell'altro farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
13. Soggetti che hanno ricevuto emoderivati ​​entro 4 settimane o donato sangue entro 8 settimane o donato plasma entro una settimana dalla somministrazione
14. Soggetti che si sono impegnati in esercizi pesanti nelle 2 settimane precedenti il ​​check-in (ad es. maratoneti, sollevatori di pesi, ecc.)
15. È improbabile che i soggetti che non sono disposti a rispettare i requisiti dello studio, o secondo l'opinione dello sperimentatore, completino lo studio.

Soggetti con compromissione renale:

1. Una storia di trapianto renale
2. Diatesi emorragica significativa nota (ad esempio, anamnesi di recente sanguinamento da varici esofagee), che potrebbe precludere la puntura venosa multipla o l'iniezione intramuscolare profonda
3. - Malattia acuta significativa di nuova insorgenza entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Oltre ai criteri chiave di esclusione di cui sopra per tutti i soggetti e per i soggetti con compromissione renale, per i soggetti con compromissione renale verranno utilizzati altri criteri di esclusione standard per i soggetti sani negli studi di Fase 1. Questi includono:
4. Soggetti che hanno avuto una malattia clinicamente significativa, in cui detta malattia non è correlata alla loro compromissione renale, che ha richiesto un trattamento medico entro 8 settimane o un'infezione clinicamente significativa entro 4 settimane dalla somministrazione
5. Soggetti con una storia di compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA); angina instabile; infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmie cardiache che richiedono cure mediche
6. Soggetti con una malattia che può influenzare l'esito dello studio, come disturbi psichiatrici e disturbi del tratto gastrointestinale, del fegato, dei reni, del sistema respiratorio, del sistema endocrino, del sistema ematologico, del sistema neurologico o del sistema cardiovascolare, o soggetti che hanno una malattia congenita anormalità nel metabolismo entro 4 settimane prima della somministrazione
7. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che possa influenzare i profili farmacocinetici di E7080 inclusa una storia di chirurgia gastrointestinale (epatectomia, resezione dell'organo digestivo, ecc.). (Tuttavia, l'appendicectomia e la colecistectomia sono consentite.)
8. - Soggetti con una storia nota di allergie a farmaci o alimenti clinicamente significativi o che attualmente soffrono di allergie stagionali significative
9. Soggetti che hanno subito una perdita o un aumento di peso superiore al 10% tra lo screening e prima della somministrazione
10. Risultati significativi rivelati dall'anamnesi, dai test di laboratorio fisici o clinici in cui tali risultati non sono correlati all'insufficienza renale del soggetto
11. Soggetti con una storia nota o sospetta di abuso di droghe o alcol nei 6 mesi precedenti lo Screening, o che hanno un test di droga o alcol nelle urine positivo allo Screening o al Baseline
12. Soggetti che hanno consumato bevande o cibo contenenti caffeina entro 72 ore prima della somministrazione
13. Ricevimento di un altro farmaco o dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della somministrazione o cinque emivite dell'altro farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
14. Soggetti che hanno ricevuto emoderivati ​​entro 4 settimane o donato sangue entro 8 settimane o donato plasma entro una settimana dalla somministrazione
15. Soggetti che si sono impegnati in esercizi pesanti nelle 2 settimane precedenti il ​​check-in (ad es. maratoneti, sollevatori di pesi, ecc.)
16. È improbabile che i soggetti che non sono disposti a rispettare i requisiti dello studio, o secondo l'opinione dello sperimentatore, completino lo studio.