Eine offene Phase-1-Einzeldosis-, Pharmakokinetik- und Sicherheitsstudie von E7080 (24 mg), die an Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung und an gesunde Probanden verabreicht wurde

Einschlusskriterien

Alle Probanden sollten alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 79 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
2. BMI, einschließlich 18 bis 40 kg/m2, beim Screening
3. Nichtraucher und Raucher, die nicht mehr als 10 Zigaretten pro Tag rauchen
4. Alle Frauen müssen beim Screening-Besuch oder innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG]). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, wenn sie keine vollständige Abstinenz praktizieren oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben, zustimmen, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden: z. B. 1) ein Intrauterinpessar (IUP) oder ein Intrauterinsystem (IUS); 2) eine Barrieremethode wie ein Kondom oder eine Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) plus Spermizid (Schaum, Gel, Creme usw.); 3) orale, injizierte oder implantierte hormonelle Kontrazeptiva während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Die Anwendung einer Doppelbarrierenmethode (d. h. die gleichzeitige Anwendung eines Kondoms plus Verschlusskappe [Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen] plus Spermizid [Schaum, Gel, Creme usw.]) wird als zwei hochwirksame Methoden anerkannt Empfängnisverhütung. Die einzigen Personen, die von dieser Anforderung ausgenommen sind, sind postmenopausale Frauen (definiert als Frauen, die mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate in der entsprechenden Altersgruppe ohne andere bekannte oder vermutete primäre Ursache amenorrhoisch waren) oder Personen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder die ansonsten nachweislich steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung, totale Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung). Alle gebärfähigen Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Anwendung eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels erhalten haben und müssen dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und 30 Tage danach weiter anwenden Absetzen des Studienmedikaments.
5. Männliche Probanden, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen ein Kondom plus Spermizid verwenden, und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Methoden, die in Einschlusskriterium Nr. 4 beschrieben sind), beginnend mindestens einen Menstruationszyklus vor bis zum Beginn des Studienmedikaments, während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, die männlichen Probanden sind völlig sexuell abstinent oder haben sich einer erfolgreichen Vasektomie mit bestätigter Azoospermie unterzogen oder es sei denn, die Partnerinnen wurden chirurgisch sterilisiert oder ansonsten nachweislich steril sind (siehe Einschlusskriterium Nr. 4).
6. Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Für gesunde Probanden mit normaler Nierenfunktion gilt außerdem das folgende wichtige Einschlusskriterium:

1. Kreatinin-Clearance größer oder gleich 90 ml/min.

Für Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion gelten außerdem die folgenden wichtigen Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen eine stabile Diagnose einer Nierenfunktionsstörung haben, die 60 Tage vor dem Screening der Studie ohne Änderung des Krankheitsstatus stabil war, wie vom Prüfarzt festgelegt.
2. Leichte (Kreatinin-Clearance 60–89 ml/min), mäßige (Kreatinin-Clearance 30–59 ml/min) oder schwere (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung
3. Abgesehen von einer Nierenfunktionsstörung dürfen die Probanden keine Vorgeschichte von klinisch relevanten Krankheiten oder Zuständen haben (z. B. signifikante Herz- oder Leberfunktionsstörungen, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts oder Zustände, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen können), wie vom Prüfarzt festgestellt.
4. Probanden mit Typ-I- oder Typ-II-Diabetes in der Vorgeschichte sind zulässig, sofern sie nach Meinung des Prüfarztes eine stabile Krankheit haben. Personen, die eine Insulintherapie erhalten, sind zulässig, sofern sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie eine stabile Behandlung erhalten haben und die Studie fortsetzen.
5. Korrigiertes QT-Intervall für die Herzfrequenz (QTc), berechnet nach Fridericias Formel (QTcF) Intervall kleiner oder gleich 500 ms beim Screening und Baseline.
6. Probanden können mit gemeinsamer Genehmigung des Hauptprüfarztes (PI) und des medizinischen Monitors auf der Grundlage der Anamnese und Stabilität der Nierenfunktionsstörung eingeschrieben werden.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen:

Alle Schulfächer:

1. Verwendung eines neuen Medikaments, einschließlich Multivitamine, oder eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Arzneimittels oder innerhalb der fünffachen Eliminationshalbwertszeit, je nachdem, was am längsten ist, mit Ausnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva und gelegentlicher Anwendung von Paracetamol oder Ibuprofen innerhalb von 14 Tagen und jedes Lokalanästhetikum innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Die derzeitige Verwendung von rezeptfreien (OTC) Arzneimitteln und verschreibungspflichtigen Medikamenten ist zulässig, muss jedoch mindestens 14 Tage vor dem Screening und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums stabil und konsistent sein.
2. Positiver HIV-Suchtest
3. Vorhandensein einer akuten, aktiven Lebererkrankung oder einer akuten Leberschädigung, wie angezeigt durch (1) einen abnormalen Leberfunktionstest oder (2) klinische oder Laboranzeichen einer akuten, aktiven Hepatitis A, B oder C
4. Systolischer Blutdruck größer oder gleich 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck größer oder gleich 100 mm Hg bei gesunden Probanden und Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung; systolischer Blutdruck größer oder gleich 180 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck größer oder gleich 110 mm Hg bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung. Messwerte sind eine Stunde nach der ersten Messung durch Wiederholungsbestimmungen zu bestätigen.

Gesunde Probanden:

Zusätzlich zu den oben genannten Schlüsselausschlusskriterien für alle Probanden werden andere Standardausschlusskriterien für gesunde Probanden in Phase-1-Studien verwendet. Diese beinhalten:

1. Patienten mit einer klinisch signifikanten Erkrankung, die innerhalb von 8 Wochen medizinisch behandelt werden musste, oder einer klinisch signifikanten Infektion innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung
2. Patienten mit Myokardinfarkt oder aktiver ischämischer Herzerkrankung in der Vorgeschichte
3. Probanden mit einer Krankheit, die das Ergebnis der Studie beeinflussen kann, wie z. B. psychiatrische Störungen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, der Leber, der Niere, des Atmungssystems, des endokrinen Systems, des hämatologischen Systems, des neurologischen Systems oder des Herz-Kreislauf-Systems, oder Probanden mit einer angeborenen Anomalie im Stoffwechsel innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme
4. Gastrointestinale Malabsorption oder jeder andere Zustand, der die PK-Profile von E7080 beeinflussen kann, einschließlich einer Magen-Darm-Operation in der Vorgeschichte (Hepatektomie, Resektion des Verdauungsorgans usw.) (Appendektomie und Cholezystektomie sind jedoch zulässig.)
5. Probanden mit einer Vorgeschichte klinisch signifikanter Arzneimittel- oder Lebensmittelallergien oder derzeit mit signifikanten saisonalen Allergien
6. Probanden, die zwischen dem Screening und vor der Dosierung einen Gewichtsverlust oder eine Gewichtszunahme von mehr als 10 % erfahren haben
7. Probanden mit einem QTc-Intervall von mehr als 450 ms zeigten sich im wiederholten Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening
8. Probanden mit einem Hämoglobinwert von weniger als 12,0 g/dL
9. Signifikante Befunde, die durch die Anamnese, körperliche oder klinische Labortests aufgedeckt wurden
10. Probanden mit einer bekannten oder vermuteten Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder mit einem positiven Urin-Drogen- oder Alkoholtest beim Screening oder Baseline
11. Probanden, die innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung koffeinhaltige Getränke oder Lebensmittel konsumiert haben
12. Erhalt eines anderen Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung oder fünf Halbwertszeiten des anderen Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
13. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen Blutprodukte erhalten oder innerhalb von 8 Wochen Blut gespendet oder innerhalb einer Woche nach der Verabreichung Plasma gespendet haben
14. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor dem Check-in stark trainiert haben (z. B. Marathonläufer, Gewichtheber usw.)
15. Probanden, die nicht bereit sind, sich an die Anforderungen der Studie zu halten, oder nach Meinung des Prüfarztes, werden die Studie wahrscheinlich nicht abschließen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

1. Eine Geschichte der Nierentransplantation
2. Bekannte signifikante Blutungsdiathese (z. B. Vorgeschichte kürzlich aufgetretener Blutungen aus Ösophagusvarizen), die eine mehrfache Venenpunktion oder eine tiefe intramuskuläre Injektion ausschließen könnten
3. Signifikante akute, neu aufgetretene Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Zusätzlich zu den oben genannten Schlüsselausschlusskriterien für alle Probanden und für Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion werden andere standardmäßige Ausschlusskriterien für gesunde Probanden in Phase-1-Studien für Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion verwendet. Diese beinhalten:
4. Probanden, die eine klinisch signifikante Krankheit hatten, wenn diese Krankheit nicht mit ihrer Nierenfunktionsstörung zusammenhängt, die innerhalb von 8 Wochen nach der Verabreichung eine medizinische Behandlung erforderte, oder eine klinisch signifikante Infektion innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung
5. Patienten mit signifikanter kardiovaskulärer Beeinträchtigung in der Vorgeschichte: kongestive Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II; instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder Herzrhythmusstörungen, die eine ärztliche Behandlung erfordern
6. Probanden mit einer Krankheit, die das Ergebnis der Studie beeinflussen kann, wie z. B. psychiatrische Störungen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, der Leber, der Niere, des Atmungssystems, des endokrinen Systems, des hämatologischen Systems, des neurologischen Systems oder des Herz-Kreislauf-Systems, oder Probanden mit einer angeborenen Anomalie im Stoffwechsel innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme
7. Gastrointestinale Malabsorption oder jeder andere Zustand, der die PK-Profile von E7080 beeinflussen kann, einschließlich einer Magen-Darm-Operation in der Vorgeschichte (Hepatektomie, Resektion des Verdauungsorgans usw.). (Appendektomie und Cholezystektomie sind jedoch erlaubt.)
8. Probanden mit einer bekannten Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arzneimittel- oder Lebensmittelallergien oder gegenwärtig signifikanten saisonalen Allergien
9. Probanden, die zwischen dem Screening und vor der Dosierung einen Gewichtsverlust oder eine Gewichtszunahme von mehr als 10 % erfahren haben
10. Signifikante Befunde, die sich aus der Anamnese, körperlichen oder klinischen Labortests ergeben haben, wenn diese Befunde nicht mit der Nierenfunktionsstörung des Probanden zusammenhängen
11. Probanden mit einer bekannten oder vermuteten Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder mit einem positiven Urin-Drogen- oder Alkoholtest beim Screening oder Baseline
12. Probanden, die innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung koffeinhaltige Getränke oder Lebensmittel konsumiert haben
13. Erhalt eines anderen Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung oder fünf Halbwertszeiten des anderen Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
14. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen Blutprodukte erhalten oder innerhalb von 8 Wochen Blut gespendet oder innerhalb einer Woche nach der Verabreichung Plasma gespendet haben
15. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor dem Check-in stark trainiert haben (z. B. Marathonläufer, Gewichtheber usw.)
16. Probanden, die nicht bereit sind, sich an die Anforderungen der Studie zu halten, oder nach Meinung des Prüfarztes, werden die Studie wahrscheinlich nicht abschließen.