Um estudo de fase 1, aberto, de dose única, farmacocinético e de segurança de E7080 (24 mg) administrado a indivíduos com insuficiência renal leve, moderada e grave e a indivíduos saudáveis

Critério de inclusão

Todos os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 79 anos, inclusive, no momento do consentimento informado
2. IMC, 18 a 40 kg/m2, inclusive, na Triagem
3. Não fumantes e fumantes que não fumam mais de 10 cigarros por dia
4. Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG] na visita de triagem ou dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo). Mulheres com potencial para engravidar, se não praticarem abstinência total ou tiverem um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada, devem concordar em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes: por exemplo, 1) um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); 2) um método de barreira, como preservativo ou copo oclusivo (diafragma ou capuz cervical) mais espermicida (espuma, gel, creme, etc.); 3) contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. O uso de um método de barreira dupla (ou seja, uso ao mesmo tempo de preservativo mais copo oclusivo [diafragma ou capuz cervical] mais espermicida [espuma, gel, creme, etc.]) é aceito como dois métodos altamente eficazes de contracepção. Os únicos sujeitos que estarão isentos deste requisito são mulheres pós-menopáusicas (definidas como mulheres que estiveram amenorréicas por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada, sem outra causa primária conhecida ou suspeita) ou sujeitos que foram esterilizados cirurgicamente ou que são comprovadamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem, histerectomia total ou ooforectomia bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem). Todas as mulheres com potencial reprodutivo e que estejam usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após estuda a descontinuação do medicamento.
5. Indivíduos do sexo masculino que são parceiros de mulheres com potencial para engravidar devem usar preservativo mais espermicida e suas parceiras, se com potencial para engravidar, devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (consulte os métodos descritos no Critério de inclusão nº 4) iniciando pelo menos um ciclo menstrual antes para iniciar o medicamento do estudo, durante todo o período do estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, a menos que os indivíduos do sexo masculino estejam totalmente abstinentes sexualmente ou tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida com azoospermia confirmada ou a menos que as parceiras tenham sido esterilizadas cirurgicamente ou são comprovadamente estéreis (consulte o Critério de inclusão nº 4).
6. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.

Para indivíduos saudáveis ​​com função renal normal, o seguinte critério de inclusão chave também se aplica:

1. Depuração de creatinina maior ou igual a 90 mL/min.

Para indivíduos com insuficiência renal, os seguintes critérios de inclusão também serão aplicados:

1. Os indivíduos devem ter um diagnóstico de insuficiência renal estável, sem qualquer alteração no estado da doença, por 60 dias antes da triagem do estudo, conforme determinado pelo investigador.
2. Insuficiência renal leve (depuração de creatinina, 60-89 mL/min), moderada (depuração de creatinina, 30-59 mL/min) ou grave (depuração de creatinina, 15-29 mL/min)
3. Além da insuficiência renal, os indivíduos não devem ter histórico de doença ou condição clinicamente relevante (por exemplo, disfunção cardíaca ou hepática significativa, doenças do trato gastrointestinal ou condições que possam afetar a absorção do medicamento), conforme determinado pelo investigador.
4. Indivíduos com histórico de diabetes Tipo I ou Tipo II são permitidos, desde que, na opinião do investigador, tenham doença estável. Indivíduos recebendo terapia com insulina são permitidos desde que tenham estado em um tratamento estável por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo e continuando durante o estudo.
5. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo menor ou igual a 500 ms na triagem e linha de base.
6. Os indivíduos podem ser inscritos com a aprovação conjunta do investigador principal (PI) e do monitor médico com base no histórico do indivíduo e na estabilidade da insuficiência renal.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:

Todos os assuntos:

1. Uso de qualquer novo medicamento, incluindo polivitamínicos, ou medicamento em investigação até 14 dias antes da administração do medicamento, ou até cinco vezes a meia-vida de eliminação, o que for maior, exceto anticoncepcionais orais combinados e uso ocasional de paracetamol ou ibuprofeno até 14 dias e qualquer anestésico local dentro de 3 dias antes da administração do medicamento do estudo. O uso de medicamentos de venda livre (OTC) atuais e medicamentos prescritos é permitido, mas deve ser estável e consistente por pelo menos 14 dias antes da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo.
2. Teste de triagem HIV positivo
3. Presença de doença hepática ativa aguda ou lesão hepática aguda indicada por (1) um teste de função hepática anormal ou (2) sinais clínicos ou laboratoriais de hepatite A, B ou C aguda ativa
4. Pressão arterial sistólica maior ou igual a 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 100 mm Hg para indivíduos saudáveis ​​e indivíduos com insuficiência renal leve; pressão arterial sistólica maior ou igual a 180 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 110 mm Hg para indivíduos com insuficiência renal moderada e grave. As leituras devem ser confirmadas por determinações repetidas uma hora após a primeira medição.

Sujeitos Saudáveis:

Além dos critérios-chave de exclusão acima para todos os indivíduos, outros critérios de exclusão padrão para indivíduos saudáveis ​​nos estudos de Fase 1 serão usados. Esses incluem:

1. Indivíduos que tiveram uma doença clinicamente significativa que exigiu tratamento médico dentro de 8 semanas ou uma infecção clinicamente significativa dentro de 4 semanas após a administração
2. Indivíduos com histórico de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica ativa
3. Indivíduos com uma doença que possa influenciar o resultado do estudo, como distúrbios psiquiátricos e distúrbios do trato gastrointestinal, fígado, rim, sistema respiratório, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema neurológico ou sistema cardiovascular, ou indivíduos que tenham uma doença congênita anormalidade no metabolismo dentro de 4 semanas antes da dosagem
4. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar os perfis farmacocinéticos de E7080, incluindo histórico de cirurgia gastrointestinal (hepatectomia, ressecção de órgão digestivo, etc.) (apendicectomia e colecistectomia são, no entanto, permitidas).
5. Indivíduos com histórico de alergias clinicamente significativas a medicamentos ou alimentos ou que atualmente apresentam alergias sazonais significativas
6. Indivíduos que experimentaram uma perda ou ganho de peso superior a 10% entre a triagem e antes da dosagem
7. Indivíduos com intervalo QTc superior a 450 ms demonstrados em eletrocardiograma (ECG) repetido na triagem
8. Sujeitos com nível de hemoglobina inferior a 12,0 g/dL
9. Achados significativos revelados pela história, exames laboratoriais físicos ou clínicos
10. Indivíduos com histórico conhecido ou suspeito de uso indevido de drogas ou álcool dentro de 6 meses antes da triagem, ou que tenham um teste positivo de drogas ou álcool na urina na triagem ou na linha de base
11. Indivíduos que consumiram bebidas ou alimentos com cafeína nas 72 horas anteriores à administração
12. Recebimento de outro medicamento ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da dosagem ou cinco meias-vidas do outro medicamento experimental, o que for mais longo
13. Indivíduos que receberam hemoderivados dentro de 4 semanas, ou doaram sangue dentro de 8 semanas, ou doaram plasma dentro de uma semana após a administração
14. Indivíduos que praticaram exercícios pesados ​​dentro de 2 semanas antes do check-in (por exemplo, corredores de maratona, levantadores de peso, etc.)
15. Sujeitos que não estão dispostos a cumprir os requisitos do estudo, ou na opinião do investigador, provavelmente não concluirão o estudo.

Indivíduos com Insuficiência Renal:

1. Uma história de transplante renal
2. Diátese hemorrágica significativa conhecida (por exemplo, história de sangramento recente de varizes esofágicas), que pode impedir múltiplas punções venosas ou injeção intramuscular profunda
3. Doença aguda significativa de início recente dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Além dos Critérios Chave de Exclusão acima para Todos os Indivíduos e para Indivíduos com Insuficiência Renal, outros critérios de exclusão padrão para indivíduos saudáveis ​​em estudos de Fase 1 serão usados ​​para indivíduos com insuficiência renal. Esses incluem:
4. Indivíduos que tiveram uma doença clinicamente significativa, onde a referida doença não está relacionada à insuficiência renal, que exigiu tratamento médico dentro de 8 semanas ou uma infecção clinicamente significativa dentro de 4 semanas após a administração
5. Indivíduos com histórico de comprometimento cardiovascular significativo: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA); angina instável; infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses da primeira dose da droga do estudo; ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico
6. Indivíduos com uma doença que possa influenciar o resultado do estudo, como distúrbios psiquiátricos e distúrbios do trato gastrointestinal, fígado, rim, sistema respiratório, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema neurológico ou sistema cardiovascular, ou indivíduos que tenham uma doença congênita anormalidade no metabolismo dentro de 4 semanas antes da dosagem
7. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar os perfis farmacocinéticos de E7080, incluindo histórico de cirurgia gastrointestinal (hepatectomia, ressecção de órgãos digestivos, etc.). (Entretanto, a apendicectomia e a colecistectomia são permitidas.)
8. Indivíduos com histórico conhecido de alergias clinicamente significativas a medicamentos ou alimentos ou que atualmente apresentam alergias sazonais significativas
9. Indivíduos que experimentaram uma perda ou ganho de peso superior a 10% entre a triagem e antes da dosagem
10. Achados significativos revelados pela história, exames laboratoriais físicos ou clínicos, onde os referidos achados não estão relacionados à insuficiência renal do sujeito
11. Indivíduos com histórico conhecido ou suspeito de uso indevido de drogas ou álcool dentro de 6 meses antes da triagem, ou que tenham um teste positivo de drogas ou álcool na urina na triagem ou na linha de base
12. Indivíduos que consumiram bebidas ou alimentos com cafeína nas 72 horas anteriores à administração
13. Recebimento de outro medicamento ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da dosagem ou cinco meias-vidas do outro medicamento experimental, o que for mais longo
14. Indivíduos que receberam hemoderivados dentro de 4 semanas, ou doaram sangue dentro de 8 semanas, ou doaram plasma dentro de uma semana após a administração
15. Indivíduos que praticaram exercícios pesados ​​dentro de 2 semanas antes do check-in (por exemplo, corredores de maratona, levantadores de peso, etc.)
16. Sujeitos que não estão dispostos a cumprir os requisitos do estudo, ou na opinião do investigador, provavelmente não concluirão o estudo.