1. fázisú, nyílt, egyszeri dózisú, farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálat az E7080-ról (24 mg) enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknak, valamint egészséges alanyoknak

Befogadási kritériumok

Minden alanynak meg kell felelnie az alábbi kritériumoknak, hogy részt vegyen ebben a tanulmányban:

1. Férfi vagy nő alanyok, 18 és 79 év közöttiek, a beleegyezés időpontjában
2. BMI, 18-40 kg/m2, bezárólag, Szűréskor
3. Nemdohányzók és dohányosok, akik naponta legfeljebb 10 cigarettát szívnak el
4. Minden nősténynek negatív szérum- vagy vizelet-terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű béta-humán koriongonadotropin [B-hCG] egység a szűrővizsgálaton vagy a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órán belül). A fogamzóképes korú nőknek, ha nem gyakorolnak teljes absztinenciát, vagy ha vazectomizált partnerük igazolt azoospermiával rendelkezik, két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk: például 1) intrauterin eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS); 2) védőmódszer, például óvszer vagy okkluzív csésze (rekeszizom vagy méhnyak-/boltozatsapkák), valamint spermicid (hab, gél, krém stb.); 3) orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlók a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig. A kettős gát módszer alkalmazása (azaz az óvszer és az okkluzív csésze [rekeszizom vagy a méhnyak/boltozat sapka] és a spermicid [hab, gél, krém stb.] egyidejű használata elfogadott két rendkívül hatékony módszerként fogamzásgátlás. Az egyetlen alany, akik mentesülnek e követelmény alól, a posztmenopauzás nők (amelyek legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás nők, a megfelelő korcsoportba tartoznak, egyéb ismert vagy feltételezett elsődleges ok nélkül), vagy olyan alanyok, akiket műtéti úton sterilizáltak, ill. akik egyébként bizonyítottan sterilek (azaz kétoldali petevezeték lekötés műtéttel legalább 1 hónappal az adagolás előtt, teljes méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás műtéttel legalább 1 hónappal az adagolás előtt). Minden szaporodási képességű és hormonális fogamzásgátlót használó nőnek legalább 4 hétig az adagolás előtt stabil adagban kell részesülnie ugyanazon hormonális fogamzásgátlóból, és ugyanazt a fogamzásgátlót kell alkalmaznia a vizsgálat alatt és 30 napig azt követően. tanulmányozza a gyógyszer abbahagyását.
5. Azoknak a férfi alanyoknak, akik fogamzóképes korú nők partnerei, óvszert és spermicidet kell használniuk, a fogamzóképes korú női partnereiknek pedig rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd a 4. felvételi kritériumban leírt módszereket), legalább egy menstruációs ciklus előtt a vizsgálati gyógyszer kezdetéig, a vizsgálat teljes időtartama alatt, és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig, kivéve, ha a férfi alanyok teljesen szexuális absztinensek vagy sikeres vazektómián estek át igazolt azoospermiával, vagy ha a női partnereket sebészetileg sterilizálták vagy egyébként sterilnek bizonyultak (lásd a 4. felvételi kritériumot).
6. Önkéntes beleegyezés írásos, tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandóság és képesség a protokoll minden szempontjának betartására.

A normál vesefunkciójú egészséges alanyok esetében a következő kulcsfontosságú felvételi kritériumok is érvényesek:

1. Kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 90 ml/perc.

A vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a következő kulcsfontosságú felvételi kritériumok is érvényesek:

1. Az alanyoknál a vizsgálati szűrés előtt 60 napig stabilnak és a betegség állapotának változása nélkül vesekárosodást diagnosztizáltak, a vizsgáló meghatározása szerint.
2. Enyhe (kreatinin-clearance, 60-89 ml/perc), közepes (kreatinin-clearance, 30-59 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance, 15-29 ml/perc) vesekárosodás
3. A vesekárosodáson kívül az alanyoknak a kórelőzményében nem szerepelhetnek klinikailag jelentős betegség vagy állapot (pl. jelentős szív- vagy májműködési zavar, a gyomor-bél traktus betegségei vagy olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását), a vizsgáló meghatározása szerint.
4. Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében I-es vagy II-es típusú cukorbetegség szerepel, megengedett, feltéve, hogy a vizsgáló véleménye szerint stabil a betegségük. Az inzulinkezelésben részesülő alanyok megengedettek, feltéve, hogy legalább 2 hétig stabil kezelésben részesültek a vizsgálatba való beiratkozás előtt és a vizsgálaton keresztül.
5. A Fridericia-képlettel (QTcF) számított szívfrekvenciára (QTc) korrigált QT-intervallum 500 msec-nél kisebb vagy azzal egyenlő a szűréskor és az alapállapotban.
6. Az alanyok a vizsgálatvezető (PI) és az orvosi monitor együttes jóváhagyásával vehetők fel az alany kórtörténete és a vesekárosodás stabilitása alapján.

Kizárási kritériumok

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek ebből a vizsgálatból:

Minden tantárgy:

1. Bármilyen új gyógyszer, beleértve a multivitaminokat, vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása a gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül, vagy az eliminációs felezési idő ötszörösén belül, attól függően, hogy melyik a leghosszabb, kivéve a kombinált orális fogamzásgátlókat és a paracetamol vagy ibuprofén 14 napon belüli alkalmi alkalmazását, és bármely helyi érzéstelenítőt a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 3 napon belül. A jelenlegi vény nélkül kapható (OTC) gyógyszerek és vényköteles gyógyszerek használata megengedett, de stabilnak és konzisztensnek kell lennie legalább 14 nappal a szűrés előtt és a vizsgálati kezelési időszak alatt.
2. Pozitív HIV szűrővizsgálat
3. Akut, aktív májbetegség vagy akut májkárosodás jelenléte, amelyet (1) kóros májfunkciós teszt jelez, vagy (2) akut, aktív hepatitis A, B vagy C klinikai vagy laboratóriumi jelei
4. 160 Hgmm vagy annál nagyobb szisztolés vérnyomás és/vagy 100 Hgmm vagy annál nagyobb diasztolés vérnyomás egészséges és enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében; 180 Hgmm vagy annál nagyobb szisztolés vérnyomás és/vagy 110 Hgmm vagy annál nagyobb diasztolés vérnyomás közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A leolvasott értékeket az első mérés után egy órával ismételt meghatározással kell megerősíteni.

Egészséges alanyok:

Az összes alanyra vonatkozó fenti kulcsfontosságú kizárási kritériumokon kívül az 1. fázisú vizsgálatokban az egészséges alanyokra vonatkozó egyéb standard kizárási kritériumokat is alkalmazunk. Ezek tartalmazzák:

1. Olyan alanyok, akiknek klinikailag jelentős betegsége volt, amely az adagolást követő 8 héten belül orvosi kezelést igényelt, vagy klinikailag jelentős fertőzés 4 héten belül
2. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében szívinfarktus vagy aktív ischaemiás szívbetegség szerepel
3. A vizsgálat kimenetelét befolyásoló betegségben szenvedő alanyok, például pszichiátriai rendellenességek és a gyomor-bél traktus, a máj, a vese, a légzőrendszer, az endokrin rendszer, a hematológiai rendszer, a neurológiai rendszer vagy a szív- és érrendszeri rendellenességek, vagy olyan alanyok, akiknek veleszületett betegsége van. anyagcsere-rendellenesség az adagolást megelőző 4 héten belül
4. Gasztrointesztinális felszívódási zavar vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja az E7080 PK-profilját, beleértve az anamnézisben szereplő gyomor-bélrendszeri műtéteket (hepatektómia, emésztőszerv-reszekció stb.) (A vakbélműtét és a kolecisztektómia azonban megengedett.)
5. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős gyógyszer- vagy ételallergia szerepel, vagy akik jelenleg jelentős szezonális allergiát tapasztalnak
6. Azok az alanyok, akiknél 10%-nál nagyobb súlycsökkenést vagy gyarapodást tapasztaltak a szűrés és az adagolás előtt
7. A 450 msec-nél nagyobb QTc-intervallumú alanyok ismételt elektrokardiogramon (EKG) kimutatták a szűrés során
8. 12,0 g/dl-nél alacsonyabb hemoglobinszintű alanyok
9. Az anamnézis, a fizikai vagy klinikai laboratóriumi vizsgálatok által feltárt jelentős leletek
10. Azok az alanyok, akiknek ismert vagy gyaníthatóan kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés a kórtörténetében a szűrést megelőző 6 hónapon belül, vagy akiknek pozitív a vizelet drog- vagy alkoholtesztje a szűréskor vagy a kiinduláskor
11. Azok az alanyok, akik az adagolás előtt 72 órán belül koffeintartalmú italokat vagy ételeket fogyasztottak
12. Egy másik vizsgálati gyógyszer vagy eszköz átvétele az adagolást megelőző 4 héten belül, vagy a másik vizsgált gyógyszer öt felezési ideje, attól függően, hogy melyik a hosszabb
13. Azok az alanyok, akik 4 héten belül vérkészítményt kaptak, vagy 8 héten belül vért adtak, vagy plazmát adtak az adagolást követő egy héten belül
14. Azok az alanyok, akik a bejelentkezést megelőző 2 héten belül erős testmozgást végeztek (pl. maratoni futók, súlyemelők stb.)
15. Azok az alanyok, akik nem hajlandók betartani a vizsgálat követelményeit, vagy a vizsgáló véleménye szerint, valószínűleg nem fejezik be a vizsgálatot.

Vesekárosodásban szenvedő alanyok:

1. Vesetranszplantáció története
2. Ismert jelentős vérzéses diatézis (pl. a kórelőzményben a közelmúltban előfordult nyelőcsővarixból származó vérzés), amely kizárhatja a többszöri vénapunkciót vagy a mély intramuszkuláris injekciót
3. Jelentős akut, újonnan fellépő betegség a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül. A fenti, minden alanyra és vesekárosodásban szenvedő alanyokra vonatkozó kulcsfontosságú kizárási kritériumok mellett az 1. fázisú vizsgálatokban az egészséges alanyokra vonatkozó egyéb standard kizárási kritériumokat is alkalmazzák a vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében. Ezek tartalmazzák:
4. Azok az alanyok, akiknek klinikailag jelentős betegsége volt, és az említett betegség nincs összefüggésben a vesekárosodásukkal, és amely orvosi kezelést igényelt az adagolást követő 8 héten belül, vagy klinikailag jelentős fertőzés 4 héten belül
5. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében jelentős szív- és érrendszeri károsodás szerepel: a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség anamnézisében; instabil angina; szívinfarktus vagy szélütés a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül; vagy orvosi kezelést igénylő szívritmuszavar
6. A vizsgálat kimenetelét befolyásoló betegségben szenvedő alanyok, például pszichiátriai rendellenességek és a gyomor-bél traktus, a máj, a vese, a légzőrendszer, az endokrin rendszer, a hematológiai rendszer, a neurológiai rendszer vagy a szív- és érrendszeri rendellenességek, vagy olyan alanyok, akiknek veleszületett betegsége van. anyagcsere-rendellenesség az adagolást megelőző 4 héten belül
7. Emésztőrendszeri felszívódási zavar vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja az E7080 PK-profilját, beleértve az anamnézisben szereplő gyomor-bélrendszeri műtéteket (hepatektómia, emésztőszervi reszekció stb.). (A vakbél- és kolecisztektómia azonban megengedett.)
8. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős gyógyszer- vagy ételallergia szerepel, vagy akik jelenleg jelentős szezonális allergiát tapasztalnak
9. Azok az alanyok, akiknél 10%-nál nagyobb súlycsökkenést vagy gyarapodást tapasztaltak a szűrés és az adagolás előtt
10. Az anamnézisben, a fizikai vagy klinikai laboratóriumi vizsgálatokban feltárt jelentős leletek, amelyek nem kapcsolódnak az alany vesekárosodásához
11. Azok az alanyok, akiknek ismert vagy gyaníthatóan kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés a kórtörténetében a szűrést megelőző 6 hónapon belül, vagy akiknek pozitív a vizelet drog- vagy alkoholtesztje a szűréskor vagy a kiinduláskor
12. Azok az alanyok, akik az adagolás előtt 72 órán belül koffeintartalmú italokat vagy ételeket fogyasztottak
13. Egy másik vizsgálati gyógyszer vagy eszköz átvétele az adagolást megelőző 4 héten belül, vagy a másik vizsgált gyógyszer öt felezési ideje, attól függően, hogy melyik a hosszabb
14. Azok az alanyok, akik 4 héten belül vérkészítményt kaptak, vagy 8 héten belül vért adtak, vagy plazmát adtak az adagolást követő egy héten belül
15. Azok az alanyok, akik a bejelentkezést megelőző 2 héten belül erős testmozgást végeztek (pl. maratoni futók, súlyemelők stb.)
16. Azok az alanyok, akik nem hajlandók betartani a vizsgálat követelményeit, vagy a vizsgáló véleménye szerint, valószínűleg nem fejezik be a vizsgálatot.