Fáze 1, otevřená, jednodávková, farmakokinetická a bezpečnostní studie E7080 (24 mg) podávaná subjektům s mírným, středním a závažným poškozením ledvin a zdravým subjektům

Kritéria pro zařazení

Všechny subjekty by měly splňovat všechna následující kritéria, aby mohly být zahrnuty do této studie:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 79 let včetně, v době informovaného souhlasu
2. BMI, 18 až 40 kg/m2 včetně, při screeningu
3. Nekuřáci a kuřáci, kteří nevykouří více než 10 cigaret denně
4. Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta-lidského choriového gonadotropinu [B-hCG] při screeningové návštěvě nebo do 72 hodin před první dávkou studovaného léku). Ženy ve fertilním věku, pokud nepraktikují úplnou abstinenci nebo nemají vasektomii partnera s potvrzenou azoospermií, musí souhlasit s použitím dvou vysoce účinných metod antikoncepce: např. 1) nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS); 2) bariérová metoda, jako je kondom nebo okluzivní kalíšek (bránice nebo cervikální čepice) plus spermicid (pěna, gel, krém atd.); 3) perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léčiva. Použití dvoubariérové ​​metody (tj. použití kondomu a okluzivního kalíšku [bránice nebo cervikálních čepiček] a spermicidu [pěna, gel, krém atd.]) je akceptováno jako dvě vysoce účinné metody antikoncepce. Jedinými subjekty, které budou osvobozeny od tohoto požadavku, jsou ženy po menopauze (definované jako ženy, které mají amenoreu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině, bez jiné známé nebo suspektní primární příčiny) nebo subjekty, které byly chirurgicky sterilizovány nebo kteří jsou jinak prokazatelně sterilní (tj. oboustranná vejcovodová ligace s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky). Všechny ženy s reprodukčním potenciálem, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dní po jejím podání. vysazení studovaného léku.
5. Muži, kteří jsou partnery žen ve fertilním věku, musí používat kondom plus spermicid a jejich partnerky, pokud jsou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz metody popsané v začleňovacím kritériu č. 4) se začátkem alespoň jednoho menstruačního cyklu před k zahájení studie léku po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud muži nejsou zcela sexuálně abstinenti nebo neprodělali úspěšnou vazektomii s potvrzenou azoospermií nebo pokud partnerky nebyly chirurgicky sterilizovány nebo jsou jinak prokazatelně sterilní (viz inkluzní kritérium č. 4).
6. Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu.

Pro zdravé subjekty s normální funkcí ledvin bude také platit následující klíčové kritérium pro zařazení:

1. Clearance kreatininu vyšší nebo rovna 90 ml/min.

Pro subjekty s poruchou funkce ledvin budou také platit následující klíčová kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít diagnózu poškození ledvin, která byla stabilní, bez jakékoli změny stavu onemocnění, po dobu 60 dnů před screeningem studie, jak určil zkoušející.
2. Mírné (clearance kreatininu, 60-89 ml/min), středně těžké (clearance kreatininu, 30-59 ml/min) nebo těžké (clearance kreatininu, 15-29 ml/min) poškození ledvin
3. Jiné než renální poškození nesmí mít subjekty v anamnéze žádné klinicky relevantní onemocnění nebo stav (např. významná srdeční nebo jaterní dysfunkce, onemocnění gastrointestinálního traktu nebo stavy, které mohou ovlivnit absorpci léčiva), jak určí zkoušející.
4. Subjekty s anamnézou diabetu typu I nebo typu II jsou přípustné za předpokladu, že podle názoru výzkumníka mají stabilní onemocnění. Subjekty, které dostávají inzulínovou terapii, jsou přípustné za předpokladu, že byli na stabilní léčbě alespoň 2 týdny před zařazením do studie a pokračovali ve studii.
5. Interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) vypočítaný podle Fridericiina vzorce (QTcF) interval menší nebo rovný 500 ms při screeningu a základní linii.
6. Subjekty mohou být zapsány se společným souhlasem hlavního zkoušejícího (PI) a lékařského monitoru na základě anamnézy subjektu a stability renálního poškození.

Kritéria vyloučení

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou z této studie vyloučeny:

Všechny předměty:

1. Užívání jakéhokoli nového léku, včetně multivitaminů, nebo zkoušeného léku během 14 dnů před podáním léku nebo během pětinásobku eliminačního poločasu, podle toho, co je nejdelší, s výjimkou kombinované perorální antikoncepce a příležitostného užívání paracetamolu nebo ibuprofenu během 14 dnů a jakékoli lokální anestetikum během 3 dnů před podáním studovaného léku. Současné volně prodejné (OTC) léky a užívání léků na předpis je povoleno, ale musí být stabilní a konzistentní po dobu alespoň 14 dnů před screeningem a po celou dobu trvání studie.
2. Pozitivní HIV screeningový test
3. Přítomnost akutního aktivního onemocnění jater nebo akutního poškození jater, jak je indikováno (1) abnormálním jaterním testem nebo (2) klinickými nebo laboratorními příznaky akutní, aktivní hepatitidy A, B nebo C
4. Systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 100 mm Hg pro zdravé subjekty a subjekty s mírným poškozením ledvin; systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 180 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 110 mm Hg pro subjekty se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Odečet je třeba potvrdit opakovaným stanovením jednu hodinu po prvním měření.

Zdravé předměty:

Kromě klíčových vylučovacích kritérií uvedených výše pro všechny subjekty budou ve studiích fáze 1 použita další standardní vylučovací kritéria pro zdravé subjekty. Tyto zahrnují:

1. Jedinci, kteří měli klinicky významné onemocnění, které vyžadovalo lékařské ošetření do 8 týdnů, nebo klinicky významnou infekci do 4 týdnů po podání
2. Subjekty s anamnézou infarktu myokardu nebo aktivní ischemické choroby srdeční
3. Subjekty s onemocněním, které může ovlivnit výsledek studie, jako jsou psychiatrické poruchy a poruchy gastrointestinálního traktu, jater, ledvin, dýchacího systému, endokrinního systému, hematologického systému, neurologického systému nebo kardiovaskulárního systému, nebo subjekty, které mají vrozené abnormality v metabolismu během 4 týdnů před podáním dávky
4. Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který může ovlivnit PK profily E7080, včetně anamnézy gastrointestinálního chirurgického zákroku (hepatektomie, resekce trávicího orgánu atd.) (Apendektomie a cholecystektomie jsou však povoleny.)
5. Subjekty s anamnézou klinicky významných alergií na léky nebo potraviny nebo v současnosti trpících významnými sezónními alergiemi
6. Subjekty, u kterých došlo mezi screeningem a před podáním ke snížení nebo zvýšení hmotnosti o více než 10 %.
7. Subjekty s QTc intervalem delším než 450 ms prokázané na opakovaném elektrokardiogramu (EKG) při screeningu
8. Subjekty s hladinou hemoglobinu nižší než 12,0 g/dl
9. Významné nálezy odhalené anamnézou, fyzikálním nebo klinickým laboratorním vyšetřením
10. Subjekty se známou nebo suspektní anamnézou zneužívání drog nebo alkoholu během 6 měsíců před screeningem, nebo kteří mají pozitivní test na drogy nebo alkohol v moči při screeningu nebo základní linii
11. Subjekty, které konzumovaly kofeinové nápoje nebo jídlo během 72 hodin před podáním dávky
12. Příjem jiného hodnoceného léku nebo zařízení během 4 týdnů před podáním dávky nebo pěti poločasů druhého hodnoceného léku, podle toho, co je delší
13. Subjekty, které dostaly krevní produkty do 4 týdnů nebo darovaly krev do 8 týdnů nebo darovaly plazmu do jednoho týdne od podání
14. Subjekty, které se během 2 týdnů před nástupem na pobyt věnovaly těžkému cvičení (např. maratónští běžci, vzpěrači atd.)
15. Subjekty, které nejsou ochotny dodržovat požadavky studie nebo podle názoru zkoušejícího, pravděpodobně studii nedokončí.

Subjekty s poruchou funkce ledvin:

1. Transplantace ledvin v anamnéze
2. Známá významná krvácivá diatéza (např. nedávné krvácení z jícnových varixů v anamnéze), která by mohla vylučovat vícenásobnou venepunkci nebo hlubokou intramuskulární injekci
3. Významné akutní, nově vzniklé onemocnění během 2 týdnů před podáním studovaného léku. Kromě výše uvedených klíčových vylučovacích kritérií pro všechny subjekty a pro subjekty s poruchou funkce ledvin se pro subjekty s poruchou funkce ledvin použijí další standardní vylučovací kritéria pro zdravé subjekty ve studiích fáze 1. Tyto zahrnují:
4. Subjekty, které měly klinicky významné onemocnění, kde uvedené onemocnění nesouviselo s jejich poškozením ledvin, které vyžadovalo lékařské ošetření do 8 týdnů, nebo klinicky významnou infekci do 4 týdnů po podání
5. Subjekty s anamnézou významného kardiovaskulárního poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II; nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku; nebo srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření
6. Subjekty s onemocněním, které může ovlivnit výsledek studie, jako jsou psychiatrické poruchy a poruchy gastrointestinálního traktu, jater, ledvin, dýchacího systému, endokrinního systému, hematologického systému, neurologického systému nebo kardiovaskulárního systému, nebo subjekty, které mají vrozené abnormality v metabolismu během 4 týdnů před podáním dávky
7. Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který může ovlivnit PK profily E7080, včetně anamnézy gastrointestinálního chirurgického zákroku (hepatektomie, resekce trávicího orgánu atd.). (Apendektomie a cholecystektomie jsou však povoleny.)
8. Subjekty se známou anamnézou klinicky významných alergií na léky nebo potraviny nebo v současné době prožívající významné sezónní alergie
9. Subjekty, u kterých došlo mezi screeningem a před podáním ke snížení nebo zvýšení hmotnosti o více než 10 %.
10. Významné nálezy odhalené anamnézou, fyzikálním nebo klinickým laboratorním testováním, kde uvedené nálezy nesouvisejí s renálním poškozením subjektu
11. Subjekty se známou nebo suspektní anamnézou zneužívání drog nebo alkoholu během 6 měsíců před screeningem, nebo kteří mají pozitivní test na drogy nebo alkohol v moči při screeningu nebo základní linii
12. Subjekty, které konzumovaly kofeinové nápoje nebo jídlo během 72 hodin před podáním dávky
13. Příjem jiného hodnoceného léku nebo zařízení během 4 týdnů před podáním dávky nebo pěti poločasů druhého hodnoceného léku, podle toho, co je delší
14. Subjekty, které dostaly krevní produkty do 4 týdnů nebo darovaly krev do 8 týdnů nebo darovaly plazmu do jednoho týdne od podání
15. Subjekty, které se během 2 týdnů před nástupem na pobyt věnovaly těžkému cvičení (např. maratónští běžci, vzpěrači atd.)
16. Subjekty, které nejsou ochotny dodržovat požadavky studie nebo podle názoru zkoušejícího, pravděpodobně studii nedokončí.