Estudio de fase 1, abierto, de dosis única, farmacocinético y de seguridad de E7080 (24 mg) administrado a sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave y a sujetos sanos

Criterios de inclusión

Todos los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en este estudio:

1. Sujetos masculinos o femeninos, de 18 a 79 años inclusive, en el momento del consentimiento informado
2. IMC, de 18 a 40 kg/m2, inclusive, en la selección
3. No fumadores y fumadores que no fuman más de 10 cigarrillos al día
4. Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG] en la visita de selección o dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio). Las mujeres en edad fértil, si no practican la abstinencia total o tienen una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada, deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos: por ejemplo, 1) un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU); 2) un método de barrera como un condón o una copa oclusiva (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más espermicida (espuma, gel, crema, etc.); 3) anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. El uso de un método de doble barrera (es decir, el uso al mismo tiempo de un condón más una copa oclusiva [diafragma o capuchón cervical/bóveda] más espermicida [espuma, gel, crema, etc.]) se acepta como dos métodos altamente efectivos de anticoncepción. Los únicos sujetos que estarán exentos de este requisito son las mujeres posmenopáusicas (definidas como mujeres que han estado amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado, sin otra causa primaria conocida o sospechada) o sujetos que han sido esterilizados quirúrgicamente o que de otro modo se haya comprobado que son estériles (es decir, ligadura de trompas bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación, histerectomía total u ovariectomía bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación). Todas las mujeres en edad fértil que estén usando anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la administración y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante los 30 días posteriores. suspensión del fármaco del estudio.
5. Los sujetos masculinos que son parejas de mujeres en edad fértil deben usar un condón más espermicida y sus parejas femeninas, si son fértiles, deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (ver métodos descritos en el Criterio de Inclusión No. 4) comenzando al menos un ciclo menstrual antes antes de comenzar con el fármaco del estudio, durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, a menos que los sujetos masculinos sean totalmente abstinentes sexualmente o se hayan sometido a una vasectomía exitosa con azoospermia confirmada o a menos que las parejas femeninas hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o por lo demás, se ha demostrado que son estériles (consulte el Criterio de inclusión n.º 4).
6. Acuerdo voluntario para proporcionar el consentimiento informado por escrito y la voluntad y la capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Para sujetos sanos con función renal normal, también se aplicará el siguiente criterio clave de inclusión:

1. Depuración de creatinina mayor o igual a 90 ml/min.

Para sujetos con insuficiencia renal, también se aplicarán los siguientes criterios clave de inclusión:

1. Los sujetos deben tener un diagnóstico de insuficiencia renal estable, sin ningún cambio en el estado de la enfermedad, durante los 60 días anteriores a la selección del estudio, según lo determine el investigador.
2. Insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina, 60-89 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina, 30-59 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina, 15-29 ml/min)
3. Aparte de la insuficiencia renal, los sujetos no deben tener antecedentes de enfermedades o afecciones clínicamente relevantes (p. ej., disfunción cardíaca o hepática significativa, enfermedades del tracto gastrointestinal o afecciones que puedan afectar la absorción del fármaco), según lo determine el investigador.
4. Se permiten sujetos con antecedentes de diabetes tipo I o tipo II, siempre que, en opinión del investigador, tengan una enfermedad estable. Los sujetos que reciben terapia con insulina están permitidos siempre que hayan estado en un tratamiento estable durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio y continúen durante el estudio.
5. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo menor o igual a 500 mseg en la selección y la línea de base.
6. Los sujetos pueden inscribirse con la aprobación conjunta del investigador principal (PI) y el monitor médico en función del historial del sujeto y la estabilidad de la insuficiencia renal.

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:

Todas las materias:

1. Uso de cualquier medicamento nuevo, incluidos los multivitamínicos o el fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco, o dentro de cinco veces la vida media de eliminación, lo que sea más largo, excepto los anticonceptivos orales combinados y el uso ocasional de paracetamol o ibuprofeno dentro de los 14 días y cualquier anestésico local en los 3 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permite el uso actual de medicamentos de venta libre (OTC) y medicamentos recetados, pero debe ser estable y constante durante al menos 14 días antes de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio.
2. Prueba de detección de VIH positiva
3. Presencia de enfermedad hepática activa aguda o lesión hepática aguda según lo indicado por (1) una prueba de función hepática anormal, o (2) signos clínicos o de laboratorio de hepatitis A, B o C aguda activa
4. Presión arterial sistólica mayor o igual a 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica mayor o igual a 100 mm Hg para sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal leve; presión arterial sistólica mayor o igual a 180 mm Hg y/o presión arterial diastólica mayor o igual a 110 mm Hg para sujetos con insuficiencia renal moderada y grave. Las lecturas deben confirmarse mediante determinaciones repetidas una hora después de la primera medición.

Sujetos saludables:

Además de los Criterios de exclusión clave anteriores para todos los sujetos, se utilizarán otros criterios de exclusión estándar para sujetos sanos en los estudios de Fase 1. Éstas incluyen:

1. Sujetos que tenían una enfermedad clínicamente significativa que requería tratamiento médico dentro de las 8 semanas o una infección clínicamente significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de la dosis
2. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio o cardiopatía isquémica activa
3. Sujetos con una enfermedad que pueda influir en el resultado del estudio, como trastornos psiquiátricos y trastornos del tracto gastrointestinal, hígado, riñón, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema hematológico, sistema neurológico o sistema cardiovascular, o sujetos que tienen una enfermedad congénita anormalidad en el metabolismo dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación
4. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar los perfiles farmacocinéticos de E7080, incluidos antecedentes de cirugía gastrointestinal (hepatectomía, resección de órganos digestivos, etc.) (Sin embargo, se permite la apendicectomía y la colecistectomía).
5. Sujetos con antecedentes de alergias clínicamente significativas a medicamentos o alimentos o que actualmente experimentan alergias estacionales significativas
6. Sujetos que experimentaron una pérdida o aumento de peso superior al 10 % entre la selección y antes de la dosificación
7. Sujetos con un intervalo QTc superior a 450 mseg demostrado en electrocardiograma (ECG) repetido en la selección
8. Sujetos con un nivel de hemoglobina inferior a 12,0 g/dL
9. Hallazgos significativos revelados por la anamnesis, pruebas físicas o de laboratorio clínico
10. Sujetos con un historial conocido o sospechado de abuso de drogas o alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la selección, o que tengan una prueba de detección de drogas o alcohol en orina positiva en la selección o al inicio
11. Sujetos que han consumido bebidas o alimentos con cafeína dentro de las 72 horas previas a la dosificación
12. Recepción de otro fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación o cinco vidas medias del otro fármaco en investigación, lo que sea más largo
13. Sujetos que recibieron productos sanguíneos dentro de las 4 semanas, o donaron sangre dentro de las 8 semanas, o donaron plasma dentro de la semana posterior a la administración de la dosis
14. Sujetos que hayan realizado ejercicio intenso en las 2 semanas anteriores al check-in (p. ej., corredores de maratón, levantadores de pesas, etc.)
15. Los sujetos que no estén dispuestos a cumplir con los requisitos del estudio, o en opinión del investigador, probablemente no completen el estudio.

Sujetos con insuficiencia renal:

1. Una historia de trasplante renal.
2. Diátesis hemorrágica importante conocida (p. ej., antecedentes de hemorragia reciente por várices esofágicas), que podría impedir la punción venosa múltiple o la inyección intramuscular profunda
3. Enfermedad aguda significativa de nueva aparición en las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio. Además de los Criterios de exclusión clave anteriores para todos los sujetos y para sujetos con insuficiencia renal, se utilizarán otros criterios de exclusión estándar para sujetos sanos en estudios de fase 1 para sujetos con insuficiencia renal. Éstas incluyen:
4. Sujetos que tenían una enfermedad clínicamente significativa, donde dicha enfermedad no está relacionada con su insuficiencia renal, que requirió tratamiento médico dentro de las 8 semanas o una infección clínicamente significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación
5. Sujetos con antecedentes de deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA); angina inestable; infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico
6. Sujetos con una enfermedad que pueda influir en el resultado del estudio, como trastornos psiquiátricos y trastornos del tracto gastrointestinal, hígado, riñón, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema hematológico, sistema neurológico o sistema cardiovascular, o sujetos que tienen una enfermedad congénita anormalidad en el metabolismo dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación
7. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar los perfiles farmacocinéticos de E7080, incluidos antecedentes de cirugía gastrointestinal (hepatectomía, resección de órganos digestivos, etc.). (Sin embargo, se permiten la apendicectomía y la colecistectomía).
8. Sujetos con un historial conocido de alergias clínicamente significativas a medicamentos o alimentos o que actualmente experimentan alergias estacionales significativas
9. Sujetos que experimentaron una pérdida o aumento de peso superior al 10 % entre la selección y antes de la dosificación
10. Hallazgos significativos revelados por la historia, exámenes físicos o de laboratorio clínico donde dichos hallazgos no están relacionados con la insuficiencia renal del sujeto.
11. Sujetos con un historial conocido o sospechado de abuso de drogas o alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la selección, o que tengan una prueba de detección de drogas o alcohol en orina positiva en la selección o al inicio
12. Sujetos que han consumido bebidas o alimentos con cafeína dentro de las 72 horas previas a la dosificación
13. Recepción de otro fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación o cinco vidas medias del otro fármaco en investigación, lo que sea más largo
14. Sujetos que recibieron productos sanguíneos dentro de las 4 semanas, o donaron sangre dentro de las 8 semanas, o donaron plasma dentro de la semana posterior a la administración de la dosis
15. Sujetos que hayan realizado ejercicio intenso en las 2 semanas anteriores al check-in (p. ej., corredores de maratón, levantadores de pesas, etc.)
16. Los sujetos que no estén dispuestos a cumplir con los requisitos del estudio, o en opinión del investigador, probablemente no completen el estudio.