Tutkimus CTL019:n tehokkuudesta ja turvallisuudesta kaikilla lapsipotilailla (ENSIGN)

Sisällyttämiskriteerit:

• Relapsoitunut tai refraktaarinen lasten B-solujen ALL ja lymfoblastinen lymfooma:

  1. 2. tai suurempi luuytimen (BM) uusiutuminen TAI
  2. Kaikki BM-relapsi allogeenisen SCT:n jälkeen ja sen on oltava yli 6 kuukautta SCT:stä CTL019-infuusion aikaan TAI
  3. Refraktaarinen määriteltynä siten, että ei saavuteta CR:tä kahden tavanomaisen kemoterapiajakson jälkeen.
  4. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) ALL, ovat kelvollisia, jos he eivät siedä tyrosiinikinaasin estäjähoitoa (TKI) tai ovat epäonnistuneet kahdessa sarjassa tai jos TKI-hoito on vasta-aiheista TAI
  5. Ei kelpaa allogeeniseen SCT:hen
• Uusiutuneilla potilailla CD19-kasvainekspressio osoitettiin luuytimessä tai ääreisveressä virtaussytometrialla 3 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  1. Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: (laskettu kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 TAI seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella
  2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) <= 5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ikään nähden;
  3. Bilirubiini < 2,0 mg/dl;
  4. Keuhkojen varauksen vähimmäistaso on määritelty ≤ asteen 1 hengenahdoksi ja pulssin hapetus > 91 % huoneilmasta
  5. Vasemman kammion lyhennysfraktio (LVSF) ≥ 28 % vahvistettu kaikukuvauksella tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %, joka on vahvistettu kaikukuvauksella tai MUGAlla 7 päivän sisällä seulonnasta
• Luuydin, jossa on ≥ 5 % lymfoblasteja morfologisen arvioinnin perusteella seulonnassa
• Elinajanodote > 12 viikkoa
• Ikä 3 seulontahetkellä protokollan mukaan 21 vuoden ikään alkuperäisen diagnoosin aikaan
• Karnofsky (ikä ≥ 16 vuotta) tai Lansky (ikä < 16 vuotta) suorituskykytila ​​≥ 50 seulonnassa
• Allekirjoitetut kirjalliset tietoon perustuvat suostumus- ja suostumuslomakkeet (tarvittaessa) on hankittava ennen kaikkia tutkimustoimenpiteitä
• Kun kaikki muut kelpoisuuskriteerit on vahvistettu, valmistuspaikan on vastaanotettava ja hyväksytty mobilisoimattomien solujen afereesituote. Huomautus: Apheresis-tuotetta ei lähetetä valmistuspaikkaan tai arvioida sen hyväksyttäviksi ennen kuin on saatu dokumentoitu vahvistus kaikista muista kelpoisuuskriteereistä.
• Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermoston leukemia, jotka on määritelty CNS-3:ksi vain CSF-löydösten perusteella, ovat kelvollisia, mutta heidän CTL019-infuusiotaan viivästetään, kunnes keskushermostosairaus vähenee CNS-1:ksi tai CNS-2:ksi CSF-löydösten perusteella. Potilaat, joilla on muita aktiivisen CNS-3-leukeemisen osallisuuden muotoja, kuten keskushermoston parenkymaalinen tai silmäsairaus, aivohermosairaus tai merkittävä leptomeningeaalinen sairaus, eivät ole kelvollisia. Sellaiset potilaat, joilla on muita CNS-3-leukeemisen osallisuuden muotoja (ei-CSF-osuus), ovat kuitenkin kelvollisia, jos on dokumentoitua näyttöä taudin stabiloitumisesta vähintään 3 kuukauden ajan ennen CTL019-infuusiota. Potilailla ei saa olla akuuttia/jatkuvaa neurologista toksisuutta > aste 1, lukuun ottamatta hallittuja kohtauksia tai kiinteitä neurologisia puutteita, jotka ovat pysyneet vakaana/parantuneet viimeisten 3 kuukauden aikana.

Poissulkemiskriteerit:

• Eristetty ekstramedullaarisen taudin uusiutuminen
• Potilaat, joilla on samanaikainen geneettinen oireyhtymä: kuten potilaat, joilla on Fanconin anemia, Kostmannin oireyhtymä, Shwachmanin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä. Potilaita, joilla on Downin syndrooma, ei suljeta pois.
• Potilaat, joilla on Burkittin lymfooma/leukemia (esim. potilaat, joilla on kypsä B-soluinen ALL, leukemia, jossa on B-solu [pinta-immunoglobuliini (sIg) -positiivinen ja kappa- tai lambda-positiivisuus] ALL, FAB L3 -morfologia ja/tai MYC-translokaatio)
• Aiempi pahanlaatuisuus, paitsi ihon tai kohdunkaulan in situ karsinooma, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta
• Aikaisempi hoito geeniterapiatuotteella
• Hoito millä tahansa aikaisemmalla anti-CD19/anti-CD3-hoidolla tai millä tahansa muulla anti-CD19-hoidolla
• Asteiden 2–4 akuutti tai laaja krooninen käänteishyljintäsairaus (GVHD)
• Potilas on osallistunut tutkimukseen, jossa on käytetty tutkimusainetta viimeisten 30 päivän aikana ennen seulontaa
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset. HUOMAUTUS: lisääntymiskykyisille naispuolisille tutkimukseen osallistujille on tehtävä negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen infuusiota
• Aktiivinen tai piilevä hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C (testi 8 viikon sisällä seulonnasta) tai mikä tahansa hallitsematon infektio seulonnassa
• HIV-positiivinen testi 8 viikon sisällä seulonnasta

• Seuraavat lääkkeet on suljettu pois:

  1. Steroidit: Steroidien terapeuttiset systeemiset annokset on lopetettava > 72 tuntia ennen CTL019-infuusiota. Seuraavat fysiologiset korvausannokset steroideja ovat kuitenkin sallittuja: < 12 mg/m2/vrk hydrokortisonia tai vastaavaa
  2. Allogeeninen soluhoito: Kaikki luovuttajan lymfosyytti-infuusiot (DLI) on suoritettava yli 6 viikkoa ennen CTL019-infuusiota
  3. GVHD-hoidot: Kaikki GVHD:hen käytetyt systeemiset lääkkeet on lopetettava > 4 viikkoa ennen CTL019-infuusiota sen varmistamiseksi, että GVHD:n uusiutumista ei havaita (esim. kalsineuriinin estäjät, metotreksaatti tai muut kemoterapialääkkeet, mykofenolaatti, rapamysiini, talidomidi tai immunosuppressiiviset vasta-aineet, kuten anti-CD20 (rituksimabi), kasvainnekroositekijä [anti-TNF], anti-interleukiini 6 [anti-IL6] tai anti-CD20 interleukiini 6 -reseptori [anti-IL6R], systeemiset steroidit)
  4. Kemoterapia:
• Tyrosiinikinaasin estäjien ja hydroksiurean käyttö on lopetettava > 72 tuntia ennen CTL019-infuusiota
• Seuraavien lääkkeiden käyttö on lopetettava > 1 viikko ennen CTL019-infuusiota, eikä niitä saa antaa samanaikaisesti tai lymfaattia heikentävän kemoterapian jälkeen: vinkristiini, 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniini, metotreksaatti < 25 mg/m2, sytosiiniarabinosidi < 100 mg/m2/vrk , asparaginaasi (pegyloitumaton)
• Seuraavien lääkkeiden käyttö on lopetettava > 2 viikkoa ennen CTL019-infuusiota: pelastava kemoterapia (esim. klofarabiini, sytosiiniarabinosidi > 100 mg/m2, antrasykliinit, syklofosfamidi, metotreksaatti ≥ 25 mg/m2), lukuun ottamatta tarvittavia lymfaattia heikentäviä kemoterapialääkkeitä
• Pegyloidun asparaginaasin käyttö on lopetettava > 4 viikkoa ennen CTL019-infuusiota e. Keskushermoston sairauksien ennaltaehkäisy:
• Keskushermoston profylaksihoito on lopetettava > 1 viikko ennen CTL019-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti) f. Sädehoito:
• Muu kuin keskushermoston säteilykohta on suoritettava yli 2 viikkoa ennen CTL019-infuusiota

• Keskushermostoon kohdistettu säteily on suoritettava loppuun > 8 viikkoa ennen CTL019-infuusiota g. Anti-T-soluvasta-aineet: Minkä tahansa T-solulyyttisen tai toksisen vasta-aineen (esim. alemtutsumabi) 8 viikon aikana ennen CTL019:ää on kielletty, koska jäännöslyyttiset tasot voivat tuhota infusoidut CTL019-solut ja/tai estää niiden in vivo -laajenemisen. Jos tällaista ainetta on annettu 8 viikon sisällä ennen CTL019:aa, ota yhteyttä sponsoriin, harkitse farmakologian asiantuntijan kuulemista ja harkitse mahdollisuuksien mukaan lääkejäämien pitoisuuksien mittaamista ennen CTL019-infuusiota. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (määriteltynä kaikki naiset fysiologisesti kykeneviä tulla raskaaksi) ja kaikki miespuoliset osallistujat, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä yhden vuoden ajan CTL019-infuusion jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  1. Täydellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus EIVÄT ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  2. Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  3. Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani
  4. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
  5. IUD:ien käyttö on poissuljettua lisääntyneen infektio- ja verenvuotoriskin vuoksi tässä populaatiossa. Ennen suostumusta asetettu kierukka voi kuitenkin pysyä paikallaan, ja toinen ehkäisymenetelmä on pakollinen
  6. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on oltava vakaasti samoilla pillereillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

Naiset, jotka eivät ole lisääntymiskykyisiä (määritelty joko alle 11-vuotiaiksi, Tannerin vaihe 1, postmenopausaalisesti vähintään 24 peräkkäistä kuukautta (eli heillä ei ole ollut kuukautisia) tai joille on tehty kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoisto ) ovat kelvollisia ilman ehkäisyn käyttöä. Naisten, jotka eivät vielä ole lisääntymiskykyisiä, tulee suostua käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymuotoja, kun he saavuttavat lisääntymiskyvyn, jos 1 vuoden sisällä CTL019:stä tai jos veressä on PCR-soluja. Hyväksyttäviä asiakirjoja ovat kirjalliset tai suulliset asiakirjat, jotka lääkäri tai kliinikon henkilökunta on toimittanut jostakin seuraavista:

1. Väestötiedot osoittavat iän < 11
2. Fyysinen tutkimus osoittaa Tannerin vaiheen 1
3. Lääkärin raportti/kirje
4. Leikkausraportti tai muu lähdedokumentaatio potilastiedotteessa
5. Vastuuvapaus yhteenveto
6. Follikkelia stimuloivan hormonin mittaus nostettu vaihdevuosien alueelle