Étude de l'efficacité et de l'innocuité de CTL019 chez les patients pédiatriques atteints de LAL (ENSIGN)

Critère d'intégration:

• LAL pédiatrique à cellules B récidivante ou réfractaire et lymphome lymphoblastique :

  1. 2e rechute ou plus de la moelle osseuse (BM) OU
  2. Toute rechute de BM après SCT allogénique et doit être > 6 mois à partir de SCT au moment de la perfusion de CTL019 OU
  3. Réfractaire tel que défini par l'absence de RC après 2 cycles d'un schéma de chimiothérapie standard ou chimioréfractaire tel que défini par l'absence de RC après 1 cycle de chimiothérapie standard pour la leucémie en rechute OU
  4. Les patients atteints de LAL à chromosome Philadelphie positif (Ph+) sont éligibles s'ils sont intolérants ou ont échoué à 2 lignes de traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), ou si le traitement par TKI est contre-indiqué OU
  5. Inéligible pour SCT allogénique
• Pour les patients en rechute, expression de la tumeur CD19 démontrée dans la moelle osseuse ou le sang périphérique par cytométrie en flux dans les 3 mois suivant l'entrée dans l'étude

• Fonction organique adéquate définie comme :

  1. Fonction rénale définie comme (clairance de la créatinine calculée ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) > 60 mL/min/1,73 m2 OU créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe
  2. Alanine Aminotransférase (ALT) <= 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ;
  3. Bilirubine < 2,0 mg/dL ;
  4. Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une oxygénation du pouls> 91% à l'air ambiant
  5. Fraction de raccourcissement ventriculaire gauche (LVSF) ≥ 28 % confirmée par échocardiogramme, ou Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme ou MUGA dans les 7 jours suivant le dépistage
• Moelle osseuse avec ≥ 5 % de lymphoblastes par évaluation morphologique lors du dépistage
• Espérance de vie > 12 semaines
• De 3 ans au moment du dépistage selon le protocole à 21 ans au moment du diagnostic initial
• Indice de performance de Karnofsky (âge ≥ 16 ans) ou Lansky (âge < 16 ans) ≥ 50 à la sélection
• Les formulaires écrits signés de consentement éclairé et d'assentiment (le cas échéant) doivent être obtenus avant toute procédure d'étude
• Une fois tous les autres critères d'éligibilité confirmés, doit disposer d'un produit d'aphérèse de cellules non mobilisées reçu et accepté par le site de fabrication. Remarque : Le produit d'aphérèse ne sera pas expédié ni évalué pour acceptation par le site de fabrication tant que la confirmation documentée de tous les autres critères d'éligibilité n'aura pas été reçue.
• Les patients atteints d'une leucémie active du SNC définie comme CNS-3 par les résultats du LCR uniquement sont éligibles, mais verront leur perfusion de CTL019 retardée jusqu'à ce que la maladie du SNC soit réduite à CNS-1 ou CNS-2 par les résultats du LCR. Les patients présentant d'autres formes d'atteinte leucémique active du SNC-3 telles qu'une maladie parenchymateuse ou oculaire du SNC, une atteinte des nerfs crâniens ou une maladie leptoméningée importante ne sont pas éligibles. Cependant, ces patients présentant d'autres formes d'atteinte leucémique du SNC-3 (implication non liée au LCR) sont éligibles s'il existe des preuves documentées de stabilisation de la maladie pendant au moins 3 mois avant la perfusion de CTL019. Les patients ne doivent présenter aucune toxicité neurologique aiguë/continue > grade 1, à l'exception d'antécédents de convulsions contrôlées ou de déficits neurologiques fixes qui se sont stabilisés/s'améliorent au cours des 3 derniers mois.

Critère d'exclusion:

• Rechute extra-médullaire isolée
• Patients présentant un syndrome génétique concomitant : tels que les patients atteints d'anémie de Fanconi, de syndrome de Kostmann, de syndrome de Shwachman ou de tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu. Les patients trisomiques ne seront pas exclus.
• Les patients atteints de lymphome/leucémie de Burkitt (c.-à-d. patients atteints de LAL à cellules B matures, leucémie avec LAL à cellules B [immunoglobulines de surface (sIg) positives et kappa ou lambda restreinte], avec morphologie FAB L3 et/ou une translocation MYC)
• Antécédents de malignité, sauf carcinome in situ de la peau ou du col de l'utérus traité à visée curative et sans signe de maladie active
• Traitement antérieur avec un produit de thérapie génique
• Traitement avec tout traitement antérieur anti-CD19/anti-CD3, ou tout autre traitement anti-CD19
• Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique étendue de grade 2 à 4
• Le patient a participé à une étude de recherche expérimentale utilisant un agent expérimental au cours des 30 derniers jours précédant le dépistage
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes). REMARQUE : les participantes à l'étude susceptibles de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures précédant la perfusion
• Hépatite B active ou latente ou hépatite C active (test dans les 8 semaines suivant le dépistage), ou toute infection non contrôlée lors du dépistage
• Test VIH positif dans les 8 semaines suivant le dépistage

• Les médicaments suivants sont exclus :

  1. Stéroïdes : Les doses systémiques thérapeutiques de stéroïdes doivent être arrêtées > 72 heures avant la perfusion de CTL019. Cependant, les doses de remplacement physiologiques suivantes de stéroïdes sont autorisées : < 12 mg/m2/jour hydrocortisone ou équivalent
  2. Thérapie cellulaire allogénique : Toute perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) doit être terminée > 6 semaines avant la perfusion de CTL019
  3. Thérapies GVHD : Tout médicament systémique utilisé pour la GVHD doit être arrêté > 4 semaines avant la perfusion de CTL019 pour confirmer qu'aucune récidive de GVHD n'est observée (par ex. inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate ou autres agents chimiothérapeutiques, mycophénolate, rapamycine, thalidomide ou anticorps immunosuppresseurs tels que anti-CD20 (rituximab), anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF], anti-interleukine 6 [anti-IL6] ou anti- récepteur de l'interleukine 6 [anti-IL6R], stéroïdes systémiques)
  4. Chimiothérapie:
• Les inhibiteurs de la tyrosine kinase et l'hydroxyurée doivent être arrêtés > 72 heures avant la perfusion de CTL019
• Les médicaments suivants doivent être arrêtés > 1 semaine avant la perfusion de CTL019 et ne doivent pas être administrés de façon concomitante ou après une chimiothérapie lymphodéplétive : vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, méthotrexate < 25 mg/m2, cytosine arabinoside < 100 mg/m2/jour , asparaginase (non pégylée)
• Les médicaments suivants doivent être arrêtés > 2 semaines avant la perfusion de CTL019 : chimiothérapie de rattrapage (par ex. clofarabine, cytosine arabinoside > 100 mg/m2, anthracyclines, cyclophosphamide, méthotrexate ≥ 25 mg/m2), à l'exclusion des agents chimiothérapeutiques lymphodépléteurs nécessaires
• La pégylée-asparaginase doit être arrêtée > 4 semaines avant la perfusion de CTL019 e. Prophylaxie des maladies du SNC :
• Le traitement prophylactique du SNC doit être arrêté > 1 semaine avant la perfusion de CTL019 (par ex. méthotrexate intrathécal) f. Radiothérapie:
• Le site de rayonnement non-SNC doit être terminé> 2 semaines avant la perfusion de CTL019

• La radiothérapie dirigée vers le SNC doit être terminée > 8 semaines avant la perfusion de CTL019 g. Anticorps anti-cellules T : administration de tout anticorps lytique ou toxique des cellules T (par ex. alemtuzumab) dans les 8 semaines précédant CTL019 est interdite car les niveaux lytiques résiduels peuvent détruire les cellules CTL019 perfusées et/ou empêcher leur expansion in vivo. Si un tel agent a été administré dans les 8 semaines précédant CTL019, contactez le promoteur, envisagez de consulter un expert en pharmacologie et envisagez de mesurer les concentrations résiduelles de médicament, si possible, avant la perfusion de CTL019. Femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) et tous les participants de sexe masculin, à moins qu'ils n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant une période de 1 an après la perfusion de CTL019. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  1. Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont PAS des méthodes de contraception acceptables
  2. Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  3. Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente
  4. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique
  5. L'utilisation de DIU est exclue en raison des risques accrus d'infection et de saignement dans cette population. Cependant, le DIU inséré avant le consentement peut rester en place et une deuxième méthode de contraception est obligatoire
  6. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

Femmes qui ne sont pas en âge de procréer (définies comme étant âgées de moins de 11 ans, stade 1 de Tanner, ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire sans règles) ou qui ont subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale et/ou une ovariectomie bilatérale ) sont éligibles sans nécessiter l'utilisation d'une contraception. Les femmes qui ne sont pas encore en mesure de procréer doivent accepter d'utiliser des formes de contraception acceptables lorsqu'elles atteignent leur potentiel de procréation si dans l'année suivant CTL019 ou si des cellules CAR sont présentes dans le sang par PCR. La documentation acceptable comprend la documentation écrite ou orale communiquée par le clinicien ou le personnel du clinicien concernant l'un des éléments suivants :

1. Les données démographiques montrent un âge < 11
2. L'examen physique indique le stade 1 de Tanner
3. Rapport/lettre du médecin
4. Rapport opératoire ou autre documentation source dans le dossier du patient
5. Résumé de décharge
6. Mesure de l'hormone folliculo-stimulante élevée dans la plage de la ménopause