Studie van de werkzaamheid en veiligheid van CTL019 bij pediatrische ALL-patiënten (ENSIGN)

Inclusiecriteria:

• Recidiverende of refractaire pediatrische B-cel ALL en lymfoblastisch lymfoom:

  1. 2e of grotere terugval in beenmerg (BM) OF
  2. Elke BM-terugval na allogene SCT en moet > 6 maanden verwijderd zijn van SCT op het moment van CTL019-infusie OF
  3. Refractair zoals gedefinieerd door het niet bereiken van een CR na 2 cycli van een standaard chemotherapieschema chemotherapieschema of chemorefractair zoals gedefinieerd door het niet bereiken van een CR na 1 cyclus van standaardchemotherapie voor recidiverende leukemie OF
  4. Patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) ALL komen in aanmerking als ze intolerant zijn voor of gefaald hebben bij 2 lijnen van tyrosinekinaseremmertherapie (TKI), of als TKI-therapie gecontra-indiceerd is OF
  5. Komt niet in aanmerking voor allogene SCT
• Voor recidiverende patiënten, CD19-tumorexpressie aangetoond in beenmerg of perifeer bloed door flowcytometrie binnen 3 maanden na aanvang van het onderzoek

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

  1. Nierfunctie gedefinieerd als (berekende creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 OF serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht
  2. Alanine Aminotransferase (ALT) <= 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd;
  3. Bilirubine < 2,0 mg/dL;
  4. Moet een minimaal niveau van pulmonale reserve hebben, gedefinieerd als ≤Graad 1 dyspnoe en pulsoxygenatie > 91% op kamerlucht
  5. Linkerventrikelverkortingsfractie (LVSF) ≥ 28% bevestigd door echocardiogram, of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% bevestigd door echocardiogram of MUGA binnen 7 dagen na screening
• Beenmerg met ≥ 5% lymfoblasten volgens morfologische beoordeling bij screening
• Levensverwachting > 12 weken
• Leeftijd 3 op het moment van screening volgens protocol tot 21 jaar op het moment van de eerste diagnose
• Karnofsky (leeftijd ≥ 16 jaar) of Lansky (leeftijd < 16 jaar) prestatiestatus ≥ 50 bij screening
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming en instemmingsformulieren (indien van toepassing) moeten voorafgaand aan enige studieprocedures worden verkregen
• Zodra alle andere geschiktheidscriteria zijn bevestigd, moet een afereseproduct van niet-gemobiliseerde cellen worden ontvangen en geaccepteerd door de productielocatie. Opmerking: het afereseproduct wordt pas verzonden naar of beoordeeld voor acceptatie door de productielocatie als een gedocumenteerde bevestiging van alle andere geschiktheidscriteria is ontvangen.
• Patiënten met actieve betrokkenheid van CZS-leukemie, gedefinieerd als CNS-3 op basis van CSF-bevindingen, komen alleen in aanmerking, maar hun CTL019-infusie zal worden uitgesteld totdat CZS-ziekte is gereduceerd tot CNS-1 of CNS-2 op basis van CSF-bevindingen. Patiënten met andere vormen van actieve CZS-3-leukemische betrokkenheid, zoals CZS-parenchym- of oogziekte, hersenzenuwaantasting of significante leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking. Dergelijke patiënten met andere vormen van CNS-3-leukemiebetrokkenheid (niet-CSF-betrokkenheid) komen echter in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van ziektestabilisatie gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan CTL019-infusie. Patiënten mogen geen acute/aanhoudende neurologische toxiciteit > Graad 1 hebben, met uitzondering van een voorgeschiedenis van gecontroleerde aanvallen of gefixeerde neurologische stoornissen die de afgelopen 3 maanden stabiel zijn/verbeteren.

Uitsluitingscriteria:

• Geïsoleerde terugval van extramedullaire ziekte
• Patiënten met een gelijktijdig genetisch syndroom: zoals patiënten met Fanconi-anemie, het Kostmann-syndroom, het Shwachman-syndroom of een ander bekend beenmergfalensyndroom. Patiënten met het syndroom van Down worden niet uitgesloten.
• Patiënten met Burkitt-lymfoom/leukemie (d.w.z. patiënten met rijpe B-cel ALL, leukemie met B-cel [surface Immunoglobuline (sIg) positief en kappa of lambda beperkte positiviteit] ALL, met FAB L3 morfologie en/of een MYC translocatie)
• Eerdere maligniteit, behalve carcinoma in situ van de huid of baarmoederhals behandeld met curatieve bedoelingen en zonder bewijs van actieve ziekte
• Voorafgaande behandeling met product voor gentherapie
• Behandeling met een eerdere anti-CD19/anti-CD3-therapie of een andere anti-CD19-therapie
• Aanwezigheid van graad 2 tot 4 acute of uitgebreide chronische graft-versus-hostziekte (GVHD)
• Patiënt heeft in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de screening deelgenomen aan een onderzoeksstudie met een onderzoeksmiddel
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen. OPMERKING: bij vrouwelijke studiedeelnemers met reproductief potentieel moet binnen 48 uur vóór de infusie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest worden uitgevoerd
• Actieve of latente hepatitis B of actieve hepatitis C (test binnen 8 weken na screening), of een ongecontroleerde infectie bij screening
• Hiv-positief getest binnen 8 weken na screening

• De volgende medicijnen zijn uitgesloten:

  1. Steroïden: Therapeutische systemische doses steroïden moeten > 72 uur voorafgaand aan de CTL019-infusie worden stopgezet. De volgende fysiologische vervangende doses steroïden zijn echter toegestaan: < 12 mg/m2/dag hydrocortison of equivalent
  2. Allogene cellulaire therapie: elke donorlymfocyteninfusie (DLI) moet > 6 weken voorafgaand aan de CTL019-infusie voltooid zijn
  3. GVHD-therapieën: Elk systemisch geneesmiddel dat voor GVHD wordt gebruikt, moet > 4 weken voorafgaand aan de CTL019-infusie worden gestopt om te bevestigen dat er geen GVHD-recidief wordt waargenomen (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat of andere geneesmiddelen voor chemotherapie, mycofenolaat, rapamycine, thalidomide of immunosuppressieve antilichamen zoals anti-CD20 (rituximab), antitumornecrosefactor [anti-TNF], anti-interleukine 6 [anti-IL6] of anti- interleukine 6-receptor [anti-IL6R], systemische steroïden)
  4. Chemotherapie:
• Tyrosinekinaseremmers en hydroxyurea moeten > 72 uur vóór de CTL019-infusie worden gestopt
• De volgende geneesmiddelen moeten > 1 week vóór de CTL019-infusie worden stopgezet en mogen niet gelijktijdig of na lymfodepletiechemotherapie worden toegediend: vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, methotrexaat < 25 mg/m2, cytosine-arabinoside < 100 mg/m2/dag , asparaginase (niet-gepegyleerd)
• De volgende geneesmiddelen moeten >2 weken vóór de CTL019-infusie worden gestopt: salvage-chemotherapie (bijv. clofarabine, cytosine arabinoside > 100 mg/m2, anthracyclines, cyclofosfamide, methotrexaat ≥ 25 mg/m2), met uitzondering van de vereiste lymfodepletie-chemotherapie
• Gepegyleerde asparaginase moet worden gestopt > 4 weken voorafgaand aan CTL019-infusie e. Profylaxe van CZS-ziekte:
• Behandeling met CZS-profylaxe moet > 1 week voorafgaand aan CTL019-infusie worden gestopt (bijv. intrathecaal methotrexaat) f. Radiotherapie:
• Niet-CZS-plaats van bestraling moet > 2 weken voorafgaand aan CTL019-infusie voltooid zijn

• CZS-gerichte bestraling moet > 8 weken voorafgaand aan CTL019-infusie voltooid zijn g. Anti-T-cel-antilichamen: Toediening van elk T-cellytisch of toxisch antilichaam (bijv. alemtuzumab) binnen 8 weken voorafgaand aan CTL019 is verboden, aangezien resterende lytische niveaus de geïnfundeerde CTL019-cellen kunnen vernietigen en/of hun in vivo expansie kunnen voorkomen. Als een dergelijk middel binnen 8 weken voorafgaand aan CTL019 is toegediend, neem dan contact op met de sponsor, overweeg overleg met een farmacologisch deskundige en overweeg, indien haalbaar, het meten van de resterende geneesmiddelspiegels voorafgaand aan de CTL019-infusie Vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als alle vrouwen fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden) en alle mannelijke deelnemers, tenzij ze gedurende een periode van 1 jaar na het CTL019-infuus zeer effectieve anticonceptiemethodes gebruiken. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  1. Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn GEEN aanvaardbare anticonceptiemethoden
  2. Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  3. Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt
  4. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
  5. Het gebruik van spiraaltjes is uitgesloten vanwege het verhoogde risico op infectie en bloedingen bij deze populatie. Een spiraaltje dat vóór toestemming is ingebracht, kan echter op zijn plaats blijven en een tweede anticonceptiemethode is verplicht
  6. In geval van gebruik van orale anticonceptie moeten vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

Vrouwen die zich niet kunnen voortplanten (gedefinieerd als <11 jaar, Tanner-stadium 1, postmenopauzaal gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. geen menstruatie hebben gehad) of die een hysterectomie, bilaterale salpingectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan ) komen in aanmerking zonder het gebruik van anticonceptie. Vrouwen die nog niet vruchtbaar zijn, moeten ermee instemmen om aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken wanneer zij het vruchtbare potentieel bereiken binnen 1 jaar na CTL019 of als CAR-cellen door PCR in het bloed aanwezig zijn. Aanvaardbare documentatie omvat schriftelijke of mondelinge documentatie die is meegedeeld door de clinicus of het personeel van de clinicus van een van de volgende:

1. Demografische gegevens tonen leeftijd < 11
2. Lichamelijk onderzoek wijst op Tanner stadium 1
3. Doktersrapport/brief
4. Operatierapport of andere brondocumentatie in het patiëntendossier
5. Ontslag samenvatting
6. Meting van follikelstimulerend hormoon verhoogd tot in het menopauzale bereik