Estudio de eficacia y seguridad de CTL019 en pacientes pediátricos con LLA (ENSIGN)

Criterios de inclusión:

• LLA de células B pediátrica en recaída o refractaria y linfoma linfoblástico:

  1. Segunda o mayor recaída en la médula ósea (BM) O
  2. Cualquier recaída de BM después de SCT alogénico y debe ser > 6 meses desde SCT en el momento de la infusión de CTL019 O
  3. Refractario como se define por no lograr una RC después de 2 ciclos de un régimen de quimioterapia estándar o quimiorrefractario como se define por no lograr una RC después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para la recaída de leucemia O
  4. Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) son elegibles si son intolerantes o no han respondido a 2 líneas de terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), o si la terapia con TKI está contraindicada O
  5. No elegible para SCT alogénico
• Para pacientes con recaída, expresión tumoral CD19 demostrada en médula ósea o sangre periférica mediante citometría de flujo dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio

• Función adecuada del órgano definida como:

  1. Función renal definida como (aclaramiento de creatinina calculado o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos > 60 ml/min/1,73 m2 O creatinina sérica en función de la edad/género
  2. Alanina aminotransferasa (ALT) <= 5 veces el límite superior normal (ULN) para la edad;
  3. Bilirrubina < 2,0 mg/dL;
  4. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grado 1 disnea y oxigenación de pulso > 91% con aire ambiente
  5. Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo (LVSF) ≥ 28 % confirmada por ecocardiograma, o Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 45 % confirmada por ecocardiograma o MUGA dentro de los 7 días posteriores a la selección
• Médula ósea con ≥ 5% de linfoblastos por evaluación morfológica en la selección
• Esperanza de vida > 12 semanas
• 3 años en el momento del cribado según el protocolo hasta los 21 años en el momento del diagnóstico inicial
• Estado funcional de Karnofsky (edad ≥ 16 años) o Lansky (edad < 16 años) ≥ 50 en la selección
• Se deben obtener formularios de asentimiento y consentimiento informado por escrito firmados (si corresponde) antes de cualquier procedimiento de estudio.
• Una vez que se confirmen todos los demás criterios de elegibilidad, el sitio de fabricación debe recibir y aceptar un producto de aféresis de células no movilizadas. Nota: El producto de aféresis no se enviará al sitio de fabricación ni se evaluará para su aceptación hasta que se reciba la confirmación documentada de todos los demás criterios de elegibilidad.
• Los pacientes con compromiso activo de leucemia del SNC definido como SNC-3 por hallazgos en el LCR solo son elegibles, pero se retrasará su infusión de CTL019 hasta que la enfermedad del SNC se reduzca a SNC-1 o SNC-2 por hallazgos en el LCR. Los pacientes con otras formas de compromiso leucémico activo del SNC-3, como enfermedad del parénquima del SNC u ocular, compromiso de los nervios craneales o enfermedad leptomeníngea significativa, no son elegibles. Sin embargo, estos pacientes con otras formas de afectación leucémica del SNC-3 (afección no relacionada con el LCR) son elegibles si existe evidencia documentada de estabilización de la enfermedad durante al menos 3 meses antes de la infusión de CTL019. Los pacientes no deben tener toxicidad neurológica aguda/continua > Grado 1, con la excepción de antecedentes de convulsiones controladas o déficits neurológicos fijos que se han mantenido estables/mejorando durante los últimos 3 meses.

Criterio de exclusión:

• Recaída aislada de enfermedad extramedular
• Pacientes con síndrome genético concomitante: como pacientes con anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido. No se excluirán pacientes con Síndrome de Down.
• Pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt (es decir, pacientes con LLA de células B maduras, leucemia con LLA de células B [inmunoglobulina de superficie (sIg) positiva y positividad restringida kappa o lambda], con morfología FAB L3 y/o una translocación MYC)
• Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de piel o cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa
• Tratamiento previo con producto de terapia génica
• Tratamiento con cualquier terapia previa anti-CD19/anti-CD3, o cualquier otra terapia anti-CD19
• Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica extensa de grado 2 a 4
• El paciente ha participado en un estudio de investigación en investigación utilizando un agente en investigación en los últimos 30 días antes de la selección.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes). NOTA: las participantes femeninas del estudio con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 48 horas anteriores a la infusión
• Hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa (prueba dentro de las 8 semanas previas a la selección), o cualquier infección no controlada en la selección
• Prueba de VIH positivo dentro de las 8 semanas posteriores a la detección

• Se excluyen los siguientes medicamentos:

  1. Esteroides: Las dosis sistémicas terapéuticas de esteroides deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de CTL019. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 12 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente
  2. Terapia celular alogénica: cualquier infusión de linfocitos de donantes (DLI) debe completarse > 6 semanas antes de la infusión de CTL019
  3. Terapias de GVHD: cualquier fármaco sistémico utilizado para la GVHD debe suspenderse > 4 semanas antes de la infusión de CTL019 para confirmar que no se observa recurrencia de GVHD (p. inhibidores de calcineurina, metotrexato u otros medicamentos de quimioterapia, micofenolato, rapamicina, talidomida o anticuerpos inmunosupresores como anti-CD20 (rituximab), anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF], anti-interleucina 6 [anti-IL6] o anti- receptor de interleucina 6 [anti-IL6R], esteroides sistémicos)
  4. Quimioterapia:
• Los inhibidores de la tirosina cinasa y la hidroxiurea deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de CTL019
• Los siguientes fármacos deben suspenderse > 1 semana antes de la infusión de CTL019 y no deben administrarse de forma concomitante o después de una quimioterapia que reduce los linfocitos: vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato < 25 mg/m2, arabinósido de citosina < 100 mg/m2/día , asparaginasa (no pegilada)
• Los siguientes medicamentos deben suspenderse >2 semanas antes de la infusión de CTL019: quimioterapia de rescate (p. clofarabina, arabinósido de citosina > 100 mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato ≥ 25 mg/m2), excluyendo los fármacos quimioterapéuticos requeridos para la eliminación de linfocitos
• La asparaginasa pegilada debe suspenderse > 4 semanas antes de la infusión de CTL019 e. Profilaxis de enfermedades del SNC:
• El tratamiento de profilaxis del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de CTL019 (p. metotrexato intratecal) f. Radioterapia:
• El sitio de radiación fuera del SNC debe completarse > 2 semanas antes de la infusión de CTL019

• La radiación dirigida al SNC debe completarse > 8 semanas antes de la infusión de CTL019 g. Anticuerpos anti-células T: Administración de cualquier anticuerpo tóxico o lítico de células T (p. alemtuzumab) dentro de las 8 semanas anteriores a CTL019 está prohibido ya que los niveles líticos residuales pueden destruir las células CTL019 infundidas y/o prevenir su expansión in vivo. Si dicho agente se administró dentro de las 8 semanas anteriores a CTL019, comuníquese con el patrocinador, considere consultar con un experto en farmacología y considere medir los niveles residuales del medicamento, si es factible, antes de la infusión de CTL019 Mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) y todos los participantes masculinos, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante un período de 1 año después de la infusión de CTL019. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  1. Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia NO son métodos anticonceptivos aceptables.
  2. Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  3. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente
  4. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
  5. Se excluye el uso de DIU debido al mayor riesgo de infección y sangrado en esta población. Sin embargo, el DIU insertado antes del consentimiento puede permanecer en su lugar y se exige un segundo método anticonceptivo.
  6. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben estar estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

Mujeres que no tienen potencial reproductivo (definidas como <11 años de edad, estadio 1 de Tanner, posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, sin menstruación) o que se han sometido a histerectomía, salpingectomía bilateral y/u ovariectomía bilateral ) son elegibles sin requerir el uso de anticonceptivos. Las mujeres que aún no tienen potencial reproductivo deben aceptar usar formas aceptables de anticoncepción cuando alcancen el potencial reproductivo dentro de 1 año de CTL019 o si las células CAR están presentes en la sangre por PCR. La documentación aceptable incluye documentación escrita u oral comunicada por el médico o el personal del médico de uno de los siguientes:

1. Los datos demográficos muestran una edad < 11
2. El examen físico indica Tanner Etapa 1
3. Informe/carta del médico
4. Informe operativo u otra documentación fuente en el registro del paciente
5. Resumen de alta
6. Medición de la hormona estimulante del folículo elevada al rango de la menopausia