Studio dell'efficacia e della sicurezza di CTL019 nei pazienti con LLA pediatrica (ENSIGN)

Criterio di inclusione:

• LLA pediatrica a cellule B recidivante o refrattaria e linfoma linfoblastico:

  1. 2a o più recidiva del midollo osseo (BM) OPPURE
  2. Qualsiasi recidiva del midollo osseo dopo SCT allogenico e deve essere > 6 mesi dal SCT al momento dell'infusione di CTL019 OPPURE
  3. Refrattario come definito dal mancato raggiungimento di una CR dopo 2 cicli di un regime chemioterapico standard regime chemioterapico o chemiorefrattario come definito dal mancato raggiungimento di una CR dopo 1 ciclo di chemioterapia standard per leucemia recidivante OPPURE
  4. I pazienti con LLA con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) sono idonei se sono intolleranti o hanno fallito 2 linee di terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o se la terapia con TKI è controindicata OPPURE
  5. Non idoneo per SCT allogenico
• Per i pazienti con recidiva, l'espressione del tumore CD19 è stata dimostrata nel midollo osseo o nel sangue periferico mediante citometria a flusso entro 3 mesi dall'ingresso nello studio

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  1. Funzionalità renale definita come (clearance della creatinina calcolata o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) > 60 mL/min/1,73 m2 OPPURE creatinina sierica in base a età/sesso
  2. Alanina aminotransferasi (ALT) <= 5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età;
  3. Bilirubina < 2,0 mg/dL;
  4. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea ≤ Grado 1 e ossigenazione del polso > 91% in aria ambiente
  5. Frazione di accorciamento ventricolare sinistro (LVSF) ≥ 28% confermata da ecocardiogramma o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o MUGA entro 7 giorni dallo screening
• Midollo osseo con ≥ 5% di linfoblasti mediante valutazione morfologica allo screening
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Età 3 al momento dello screening per protocollo fino all'età di 21 anni al momento della diagnosi iniziale
• Karnofsky (età ≥ 16 anni) o Lansky (età < 16 anni) performance status ≥ 50 allo screening
• Il consenso informato scritto firmato e i moduli di assenso (se applicabile) devono essere ottenuti prima di qualsiasi procedura di studio
• Una volta confermati tutti gli altri criteri di ammissibilità, deve disporre di un prodotto di aferesi di cellule non mobilizzate ricevuto e accettato dal sito di produzione. Nota: il prodotto Apheresis non verrà spedito o valutato per l'accettazione dal sito di produzione fino a quando non verrà ricevuta la conferma documentata di tutti gli altri criteri di idoneità.
• I pazienti con coinvolgimento attivo della leucemia del SNC definito come CNS-3 solo dai risultati del CSF sono ammissibili, ma la loro infusione di CTL019 sarà ritardata fino a quando la malattia del SNC non sarà ridotta a CNS-1 o CNS-2 dai risultati del CSF. I pazienti con altre forme di coinvolgimento leucemico attivo del SNC-3 come malattia parenchimale o oculare del SNC, coinvolgimento del nervo cranico o malattia leptomeningea significativa non sono ammissibili. Tuttavia, tali pazienti con altre forme di coinvolgimento leucemico del SNC-3 (coinvolgimento non CSF) sono ammissibili se vi è evidenza documentata di stabilizzazione della malattia per almeno 3 mesi prima dell'infusione di CTL019. I pazienti non devono presentare tossicità neurologica acuta/in corso > Grado 1 ad eccezione di una storia di convulsioni controllate o deficit neurologici fissi che sono stati stabili/in miglioramento negli ultimi 3 mesi.

Criteri di esclusione:

• Recidiva isolata di malattia extramidollare
• Pazienti con sindrome genetica concomitante: come pazienti con anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza del midollo osseo. Non saranno esclusi i pazienti con sindrome di Down.
• Pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt (es. pazienti con LLA a cellule B mature, leucemia con LLA a cellule B [Immunoglobulina di superficie (sIg) positiva e positività limitata kappa o lambda], con morfologia FAB L3 e/o una traslocazione di MYC)
• Precedenti tumori maligni, ad eccezione del carcinoma in situ della pelle o della cervice trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva
• Trattamento precedente con prodotto di terapia genica
• Trattamento con qualsiasi precedente terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia anti-CD19
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica estesa di grado da 2 a 4
• - Il paziente ha partecipato a uno studio di ricerca sperimentale utilizzando un agente sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dello screening
• Donne incinte o che allattano (in allattamento). NOTA: le partecipanti allo studio di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 48 ore prima dell'infusione
• Epatite B attiva o latente o epatite C attiva (test entro 8 settimane dallo screening) o qualsiasi infezione incontrollata allo screening
• Test HIV positivo entro 8 settimane dallo screening

• Sono esclusi i seguenti farmaci:

  1. Steroidi: le dosi terapeutiche sistemiche di steroidi devono essere interrotte > 72 ore prima dell'infusione di CTL019. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi fisiologiche sostitutive di steroidi: < 12 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente
  2. Terapia cellulare allogenica: qualsiasi infusione di linfociti del donatore (DLI) deve essere completata > 6 settimane prima dell'infusione di CTL019
  3. Terapie per la GVHD: qualsiasi farmaco sistemico utilizzato per la GVHD deve essere interrotto > 4 settimane prima dell'infusione di CTL019 per confermare che non si osservano recidive di GVHD (ad es. inibitori della calcineurina, metotrexato o altri farmaci chemioterapici, micofenolato, rapamicina, talidomide o anticorpi immunosoppressori come anti-CD20 (rituximab), anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF], anti-interleuchina 6 [anti-IL6] o anti- recettore dell'interleuchina 6 [anti-IL6R], steroidi sistemici)
  4. Chemioterapia:
• Gli inibitori della tirosina chinasi e l'idrossiurea devono essere interrotti > 72 ore prima dell'infusione di CTL019
• I seguenti farmaci devono essere sospesi > 1 settimana prima dell'infusione di CTL019 e non devono essere somministrati in concomitanza o dopo chemioterapia linfodepletiva: vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato < 25 mg/m2, citosina arabinoside < 100 mg/m2/giorno , asparaginasi (non pegilata)
• I seguenti farmaci devono essere interrotti >2 settimane prima dell'infusione di CTL019: chemioterapia di salvataggio (ad es. clofarabina, citosina arabinoside > 100 mg/m2, antracicline, ciclofosfamide, metotrexato ≥ 25 mg/m2), esclusi i necessari farmaci chemioterapici linfodepletivi
• L'asparaginasi pegilata deve essere interrotta > 4 settimane prima dell'infusione di CTL019 e. Profilassi delle malattie del SNC:
• Il trattamento di profilassi del SNC deve essere interrotto > 1 settimana prima dell'infusione di CTL019 (ad es. metotrexato intratecale) f. Radioterapia:
• Il sito di radiazioni non CNS deve essere completato > 2 settimane prima dell'infusione di CTL019

• Le radiazioni dirette al sistema nervoso centrale devono essere completate > 8 settimane prima dell'infusione di CTL019 g. Anticorpi anti-cellule T: somministrazione di qualsiasi anticorpo litico o tossico delle cellule T (ad es. alemtuzumab) entro 8 settimane prima di CTL019 è vietato poiché i livelli litici residui possono distruggere le cellule CTL019 infuse e/o impedirne l'espansione in vivo. Se tale agente è stato somministrato entro 8 settimane prima di CTL019, contattare lo Sponsor, prendere in considerazione la consultazione con un esperto di farmacologia e prendere in considerazione la misurazione dei livelli residui di farmaco, se fattibile, prima dell'infusione di CTL019 Donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) e tutti i partecipanti di sesso maschile, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci per un periodo di 1 anno dopo l'infusione di CTL019. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  1. Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza NON sono metodi contraccettivi accettabili
  2. Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  3. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
  4. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
  5. L'uso di IUD è escluso a causa dell'aumento dei rischi di infezione e sanguinamento in questa popolazione. Tuttavia, lo IUD inserito prima del consenso può rimanere in vigore ed è obbligatorio un secondo metodo contraccettivo
  6. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono assumere stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

Donne che non hanno potenziale riproduttivo (definite come <11 anni di età, Tanner Stage 1, post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi (cioè senza mestruazioni) o che sono state sottoposte a isterectomia, salpingectomia bilaterale e/o ovariectomia bilaterale ) sono ammissibili senza richiedere l'uso di contraccettivi. Le donne che non hanno ancora un potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare forme accettabili di contraccezione quando raggiungono il potenziale riproduttivo se entro 1 anno da CTL019 o se le cellule CAR sono presenti nel sangue mediante PCR. La documentazione accettabile include la documentazione scritta o orale comunicata dal medico o dal personale del medico di uno dei seguenti:

1. I dati demografici mostrano un'età < 11 anni
2. L'esame obiettivo indica la fase Tanner 1
3. Rapporto/lettera del medico
4. Rapporto operativo o altra documentazione di origine nella cartella del paziente
5. Riepilogo delle dimissioni
6. Misurazione dell'ormone follicolo-stimolante elevata nel range della menopausa