Studie av effektivitet og sikkerhet av CTL019 hos pediatriske ALLE-pasienter (ENSIGN)

Inklusjonskriterier:

• Residiverende eller refraktær pediatrisk B-celle ALL og lymfoblastisk lymfom:

  1. 2. eller større tilbakefall av benmarg (BM) ELLER
  2. Ethvert BM-tilbakefall etter allogen SCT og må være > 6 måneder fra SCT på tidspunktet for CTL019-infusjon ELLER
  3. Refraktær som definert ved ikke å oppnå en CR etter 2 sykluser av et standard kjemoterapiregime kjemoterapiregime eller kjemorefraktært som definert ved ikke å oppnå en CR etter 1 syklus med standard kjemoterapi for tilbakefall leukemi ELLER
  4. Pasienter med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) ALL er kvalifisert hvis de er intolerante overfor eller har mislyktes med 2 linjer med tyrosinkinasehemmerbehandling (TKI), eller hvis TKI-behandling er kontraindisert ELLER
  5. Ikke kvalifisert for allogen SCT
• For tilbakefallende pasienter ble CD19-tumoruttrykk demonstrert i benmarg eller perifert blod ved flowcytometri innen 3 måneder etter studiestart

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som:

  1. Nyrefunksjon definert som (kalkulert kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 ELLER serumkreatinin basert på alder/kjønn
  2. Alanin Aminotransferase (ALT) <= 5 ganger øvre normalgrense (ULN) for alder;
  3. Bilirubin < 2,0 mg/dL;
  4. Må ha et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤Grade 1 dyspné og pulsoksygenering > 91 % på romluft
  5. Venstre ventrikulær forkortingsfraksjon (LVSF) ≥ 28 % bekreftet ved ekkokardiogram, eller venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % bekreftet med ekkokardiogram eller MUGA innen 7 dager etter screening
• Benmarg med ≥ 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering ved screening
• Forventet levealder > 12 uker
• Alder 3 på tidspunktet for screening per protokoll til 21 år på tidspunktet for første diagnose
• Karnofsky (alder ≥ 16 år) eller Lansky (alder < 16 år) prestasjonsstatus ≥ 50 ved screening
• Signerte skriftlige informerte samtykke og samtykkeskjemaer (hvis aktuelt) må innhentes før eventuelle studieprosedyrer
• Når alle andre kvalifikasjonskriterier er bekreftet, må ha et afereseprodukt av ikke-mobiliserte celler mottatt og akseptert av produksjonsstedet. Merk: Apheresis-produktet vil ikke bli sendt til eller vurdert for aksept av produksjonsstedet før dokumentert bekreftelse av alle andre kvalifikasjonskriterier er mottatt.
• Pasienter med aktiv CNS-leukemiinvolvering definert som CNS-3 av CSF-funn er kun kvalifisert, men vil få CTL019-infusjonen forsinket inntil CNS-sykdommen er redusert til CNS-1 eller CNS-2 av CSF-funn. Pasienter med andre former for aktiv CNS-3 leukemipåvirkning som CNS parenkymal eller okulær sykdom, kranialnervepåvirkning eller signifikant leptomeningeal sykdom er ikke kvalifisert. Imidlertid er slike pasienter med andre former for CNS-3 leukemiinvolvering (ikke-CSF-involvering) kvalifisert dersom det er dokumentert bevis på sykdomsstabilisering i minst 3 måneder før CTL019-infusjon. Pasienter må ikke ha akutt/pågående nevrologisk toksisitet > grad 1 med unntak av en historie med kontrollerte anfall eller faste nevrologiske mangler som har vært stabile/bedre de siste 3 månedene.

Ekskluderingskriterier:

• Isolert ekstramedullær sykdom tilbakefall
• Pasienter med samtidig genetisk syndrom: som pasienter med Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom, Shwachman-syndrom eller andre kjente benmargssviktsyndrom. Pasienter med Downs syndrom vil ikke bli ekskludert.
• Pasienter med Burkitts lymfom/leukemi (dvs. pasienter med moden B-celle ALL, leukemi med B-celle [overflateimmunoglobulin (sIg) positiv og kappa eller lambda begrenset positivitet] ALL, med FAB L3 morfologi og/eller en MYC translokasjon)
• Tidligere malignitet, unntatt karsinom in situ i huden eller livmorhalsen behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom
• Tidligere behandling med genterapiprodukt
• Behandling med en hvilken som helst tidligere anti-CD19/anti-CD3-terapi, eller annen anti-CD19-terapi
• Tilstedeværelse av grad 2 til 4 akutt eller omfattende kronisk graft-versus-host disease (GVHD)
• Pasienten har deltatt i en undersøkelsesstudie med et undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 30 dagene før screening
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner. MERK: Kvinnelige studiedeltakere med reproduksjonspotensial må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført innen 48 timer før infusjon
• Aktiv eller latent hepatitt B eller aktiv hepatitt C (test innen 8 uker etter screening), eller enhver ukontrollert infeksjon ved screening
• HIV positiv test innen 8 uker etter screening

• Følgende medisiner er ekskludert:

  1. Steroider: Terapeutiske systemiske doser av steroider må stoppes > 72 timer før CTL019-infusjon. Imidlertid er følgende fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt: < 12 mg/m2/dag hydrokortison eller tilsvarende
  2. Allogen cellulær terapi: Eventuelle donorlymfocyttinfusjoner (DLI) må fullføres > 6 uker før CTL019-infusjon
  3. GVHD-behandlinger: Ethvert systemisk legemiddel som brukes for GVHD må stoppes > 4 uker før CTL019-infusjon for å bekrefte at GVHD-residiv ikke observeres (f.eks. kalsineurinhemmere, metotreksat eller andre kjemoterapimedisiner, mykofenolat, rapamycin, thalidomid eller immunsuppressive antistoffer som anti-CD20 (rituximab), antitumornekrosefaktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] eller anti- interleukin 6-reseptor [anti-IL6R], systemiske steroider)
  4. Kjemoterapi:
• Tyrosinkinasehemmere og hydroksyurea må stoppes > 72 timer før CTL019-infusjon
• Følgende legemidler må stoppes > 1 uke før CTL019-infusjon og bør ikke administreres samtidig eller etter lymfodepletterende kjemoterapi: vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotreksat < 25 mg/m2, cytosin arabinosid < 100 mg/dag , asparaginase (ikke-pegylert)
• Følgende legemidler må stoppes >2 uker før CTL019-infusjon: bergingskjemoterapi (f.eks. clofarabin, cytosin arabinosid > 100 mg/m2, antracykliner, cyklofosfamid, metotreksat ≥ 25 mg/m2), unntatt de nødvendige lymfodedletterende kjemoterapimedisinene
• Pegylert asparaginase må stoppes > 4 uker før infusjon av CTL019 e. CNS-sykdomsprofylakse:
• CNS-profylaksebehandling må stoppes > 1 uke før CTL019-infusjon (f. intratekal metotreksat) f. Strålebehandling:
• Ikke-CNS-stedet for stråling må fullføres > 2 uker før CTL019-infusjon

• CNS-rettet stråling må fullføres > 8 uker før CTL019-infusjon g. Anti-T-celle-antistoffer: Administrering av ethvert T-cellelytisk eller toksisk antistoff (f. alemtuzumab) innen 8 uker før CTL019 er forbudt siden gjenværende lytiske nivåer kan ødelegge de infunderte CTL019-cellene og/eller forhindre deres ekspansjon in vivo. Hvis et slikt middel har blitt administrert innen 8 uker før CTL019, kontakt sponsoren, vurder konsultasjon med en farmakologisk ekspert og vurder å måle gjenværende legemiddelnivåer, hvis mulig, før CTL019 infusjon Kvinner i fertil alder (definert som alle kvinner) fysiologisk i stand til å bli gravid) og alle mannlige deltakere, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder i en periode på 1 år etter CTL019-infusjonen. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  1. Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er IKKE akseptable prevensjonsmetoder
  2. Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  3. Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne pasienten
  4. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
  5. Bruk av spiral er utelukket på grunn av økt risiko for infeksjon og blødning i denne populasjonen. Imidlertid kan spiral satt inn før samtykke forbli på plass, og en annen prevensjonsmetode er påbudt
  6. Ved bruk av oral prevensjon må kvinner være stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tar studiebehandling.

Kvinner som ikke har reproduksjonspotensial (definert som enten <11 år, Tanner Stage 1, postmenopausal i minst 24 måneder på rad (dvs. ikke har hatt mens) eller har gjennomgått hysterektomi, bilateral salpingektomi og/eller bilateral ooforektomi ) er kvalifisert uten å kreve bruk av prevensjon. Kvinner som ennå ikke er i reproduksjonspotensial, må godta å bruke akseptable former for prevensjon når de når reproduksjonspotensialet dersom det er innen 1 år etter CTL019 eller hvis CAR-celler er tilstede i blodet ved PCR. Akseptabel dokumentasjon inkluderer skriftlig eller muntlig dokumentasjon formidlet av klinikeren eller klinikerens stab av ett av følgende:

1. Demografi viser alder <11
2. Fysisk undersøkelse indikerer Tanner Stage 1
3. Legerapport/brev
4. Driftsrapport eller annen kildedokumentasjon i pasientjournalen
5. Utskrivningssammendrag
6. Follikkelstimulerende hormonmåling forhøyet til overgangsalderen