Tanulmány a CTL019 hatékonyságáról és biztonságosságáról minden gyermekgyógyászati ​​betegnél (ENSIGN)

Bevételi kritériumok:

• Kiújult vagy refrakter gyermekkori B-sejtes ALL és limfoblaszt limfóma:

  1. 2. vagy nagyobb csontvelő (BM) relapszus VAGY
  2. Bármilyen BM-relapszus allogén SCT után, és a CTL019 infúzió időpontjában az SCT-től > 6 hónapnak kell lennie VAGY
  3. Refrakter, ha a definíció szerint nem ér el CR-t a standard kemoterápiás séma 2 ciklusa után, kemoterápiás kezelés, vagy kemorefrakter, ha nem ér el CR-t a relapszusos leukémia standard kemoterápiás ciklusa után, VAGY
  4. A Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+) ALL-ben szenvedő betegek akkor jogosultak a kezelésre, ha nem tolerálják a tirozin kináz inhibitor terápiát (TKI) vagy 2 sor sikertelen volt, vagy ha a TKI-terápia ellenjavallt VAGY
  5. Nem alkalmas allogén SCT-re
• Relapszusos betegeknél a CD19 tumor expresszióját csontvelőben vagy perifériás vérben mutatták ki áramlási citometriával a vizsgálatba lépést követő 3 hónapon belül

• A megfelelő szervi működés a következőképpen definiálható:

  1. A vesefunkció meghatározása: (számított kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris szűrési sebesség (GFR) > 60 ml/perc/1,73 m2 VAGY szérum kreatinin kor/nem alapján
  2. Alanin aminotranszferáz (ALT) <= az életkori normálérték felső határának (ULN) 5-szöröse;
  3. Bilirubin < 2,0 mg/dl;
  4. Minimális tüdőtartalékkal kell rendelkeznie, mint ≤ 1. fokozatú nehézlégzés és pulzusoxigenizáció > 91% szobalevegőn
  5. A bal kamra rövidülési frakciója (LVSF) ≥ 28% echokardiogrammal igazolva, vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 45% echokardiogrammal vagy MUGA-val igazolva a szűrést követő 7 napon belül
• Csontvelő ≥ 5% limfoblasztokkal a szűréskor végzett morfológiai értékelés alapján
• Várható élettartam > 12 hét
• 3 éves kor a szűrés időpontjában protokoll szerint, 21 éves korig a kezdeti diagnózis időpontjában
• Karnofsky (életkor ≥ 16 év) vagy Lansky (életkor < 16 év) teljesítménye ≥ 50 a szűréskor
• A tanulmányi eljárások megkezdése előtt be kell szerezni az aláírt írásos beleegyező nyilatkozatot és a hozzájárulási űrlapot (ha van ilyen).
• Az összes többi alkalmassági feltétel megerősítése után a gyártási helynek meg kell kapnia és el kell fogadnia a nem mobilizált sejtekből készült aferézis terméket. Megjegyzés: Az Apheresis terméket nem szállítják ki a gyártóhelyre, és nem értékelik a gyártási hely általi elfogadását mindaddig, amíg az összes többi alkalmassági feltétel dokumentált megerősítése nem érkezik meg.
• A CSF-leletek alapján CNS-3-ként meghatározott aktív CNS-leukémiában szenvedő betegek jogosultak, de a CTL019 infúziót elhalasztják, amíg a CNS-betegség CNS-1-re vagy CNS-2-re nem csökken a CSF-lelet alapján. Az aktív CNS-3 leukémiás érintettség egyéb formáiban, például központi idegrendszeri parenchymás vagy okuláris betegségben, agyideg érintettségben vagy jelentős leptomeningealis betegségben szenvedő betegek nem jogosultak a részvételre. Azok a betegek azonban, akik a CNS-3 leukémiás érintettségének egyéb formáiban szenvednek (nem CSF érintettség), akkor jogosultak arra, hogy a CTL019 infúzió beadása előtt legalább 3 hónapig dokumentált bizonyíték áll rendelkezésre a betegség stabilizálására. A betegeknél nem lehet 1. fokozatú akut/folyamatos neurológiai toxicitás, kivéve ha a kórelőzményben kontrollált görcsrohamok vagy fix neurológiai hiányosságok fordultak elő, amelyek az elmúlt 3 hónapban stabilak/javultak.

Kizárási kritériumok:

• Izolált extramedulláris betegség visszaesése
• Egyidejű genetikai szindrómában szenvedő betegek: például Fanconi-vérszegénységben, Kostmann-szindrómában, Shwachman-szindrómában vagy bármely más ismert csontvelő-elégtelenségben szenvedő betegek. A Down-szindrómás betegek nem zárhatók ki.
• Burkitt limfómában/leukémiában szenvedő betegek (pl. érett B-sejtes ALL-ben, B-sejtes leukémiában [felületi immunglobulin (sIg) pozitív és kappa vagy lambda korlátozott pozitivitás] ALL, FAB L3 morfológiával és/vagy MYC transzlokációval)
• Korábbi rosszindulatú daganat, kivéve a bőr vagy méhnyak in situ karcinómáját, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és aktív betegségre utaló jelek nélkül
• Előzetes kezelés génterápiás termékkel
• Bármilyen korábbi anti-CD19/anti-CD3 terápiával vagy bármely más anti-CD19 terápiával végzett kezelés
• 2-4 fokozatú akut vagy kiterjedt krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) jelenléte
• A páciens a szűrést megelőző utolsó 30 napban részt vett egy vizsgálószerrel végzett vizsgálati kutatásban
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők. MEGJEGYZÉS: a vizsgálatban reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni az infúzió beadása előtt 48 órán belül
• Aktív vagy látens hepatitis B vagy aktív hepatitis C (teszt a szűrést követő 8 héten belül), vagy bármilyen kontrollálatlan fertőzés a szűréskor
• HIV-pozitív teszt a szűrést követő 8 héten belül

• A következő gyógyszerek ki vannak zárva:

  1. Szteroidok: A szteroidok szisztémás terápiás adagját le kell állítani > 72 órával a CTL019 infúzió előtt. A szteroidok következő fiziológiás helyettesítő dózisai azonban megengedettek: < 12 mg/m2/nap hidrokortizon vagy azzal egyenértékű
  2. Allogén sejtterápia: A donor limfocita infúziót (DLI) > 6 héttel a CTL019 infúzió előtt be kell fejezni
  3. GVHD-terápiák: A GVHD-hez használt bármely szisztémás gyógyszert le kell állítani > 4 héttel a CTL019 infúzió előtt, hogy megbizonyosodjon arról, hogy nem figyelhető meg a GVHD kiújulása (pl. kalcineurin inhibitorok, metotrexát vagy más kemoterápiás szerek, mikofenolát, rapamicin, talidomid vagy immunszuppresszív antitestek, például anti-CD20 (rituximab), tumor nekrózis faktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] vagy anti- interleukin 6 receptor [anti-IL6R], szisztémás szteroidok)
  4. Kemoterápia:
• A tirozin-kináz gátlók és a hidroxi-karbamid adását le kell állítani > 72 órával a CTL019 infúzió előtt
• A következő gyógyszerek szedését le kell állítani > 1 héttel a CTL019 infúzió előtt, és nem adhatók egyidejűleg vagy limfodepléciós kemoterápia után: vinkrisztin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexát < 25 mg/m2, citozin-arabinozid < 100 mg/m2/nap , aszparagináz (nem pegilált)
• A következő gyógyszerek szedését le kell állítani > 2 héttel a CTL019 infúzió előtt: mentő kemoterápia (pl. klofarabin, citozin-arabinozid > 100 mg/m2, antraciklinek, ciklofoszfamid, metotrexát ≥ 25 mg/m2), kivéve a szükséges limfodepletáló kemoterápiás gyógyszereket
• A pegilált aszparaginázt le kell állítani > 4 héttel a CTL019 infúzió előtt, pl. A központi idegrendszer betegségeinek megelőzése:
• A központi idegrendszer profilaxisát a CTL019 infúzió beadása előtt > 1 héttel le kell állítani (pl. intratekális metotrexát) f. Sugárterápia:
• A központi idegrendszeren kívüli besugárzási helyet a CTL019 infúzió beadása előtt > 2 héttel be kell fejezni

• A központi idegrendszerre irányított sugárzást > 8 héttel a CTL019 infúzió előtt be kell fejezni g. T-sejt elleni antitestek: Bármilyen T-sejt lítikus vagy toxikus antitest beadása (pl. alemtuzumab) a CTL019 előtt 8 héten belül tilos, mivel a maradék lítikus szintek elpusztíthatják az infundált CTL019 sejteket és/vagy megakadályozhatják azok in vivo expanzióját. Ha ilyen szert a CTL019 előtti 8 héten belül beadtak, vegye fel a kapcsolatot a szponzorral, vegye fontolóra egy farmakológiai szakértővel való konzultációt, és fontolja meg a maradék gyógyszerszint mérését, ha lehetséges, a CTL019 infúzió előtt. Fogamzóképes nők (a definíció szerint minden nő) fiziológiásan teherbe eshet) és minden férfi résztvevő, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a CTL019 infúzió után 1 évig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  1. Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptár, ovuláció, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonás NEM elfogadható fogamzásgátlási módszer
  2. Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  3. Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie
  4. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás
  5. Az IUD-k használata kizárt a fertőzés és a vérzés fokozott kockázata miatt ebben a populációban. A beleegyezés előtt behelyezett IUD azonban a helyén maradhat, és egy második fogamzásgátlási módszer is kötelező
  6. Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

Olyan nők, akik nem reproduktív képességűek (meghatározása szerint 11 évesnél fiatalabb, Tanner 1. stádium, menopauza után legalább 24 egymást követő hónapig (azaz nem volt menstruációjuk), vagy méheltávolításon, kétoldali salpingectomián és/vagy bilaterális oophorectomián estek át. ) alkalmasak fogamzásgátlás alkalmazása nélkül. A még nem szaporodóképes nőknek vállalniuk kell, hogy elfogadható fogamzásgátlási módokat alkalmaznak, ha a CTL019 után 1 éven belül elérik a reproduktív potenciált, vagy ha PCR-vizsgálattal CAR-sejtek vannak a vérben. Az elfogadható dokumentáció közé tartozik a klinikus vagy a klinikus személyzete által közölt írásos vagy szóbeli dokumentáció az alábbiak valamelyikéről:

1. A demográfiai adatok 11 év alatti életkort mutatnak
2. A fizikális vizsgálat a Tanner 1. stádiumát jelzi
3. Orvosi jelentés/levél
4. Műtéti jelentés vagy egyéb forrásdokumentáció a betegnyilvántartásban
5. Mentési összefoglaló
6. A tüszőstimuláló hormon mérése a menopauza tartományába emelkedett