Studie av effektivitet och säkerhet för CTL019 hos pediatriska ALL-patienter (ENSIGN)

Inklusionskriterier:

• Återfall eller refraktärt barn B-cell ALL och lymfoblastiskt lymfom:

  1. 2:a eller större benmärgs (BM) återfall ELLER
  2. Eventuella BM-återfall efter allogen SCT och måste vara > 6 månader från SCT vid tidpunkten för CTL019-infusion ELLER
  3. Refraktär enligt definition genom att inte uppnå en CR efter 2 cykler av en standard kemoterapiregim kemoterapiregim eller kemorefraktär enligt definition genom att inte uppnå en CR efter 1 cykel av standardkemoterapi för återfallsleukemi ELLER
  4. Patienter med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) ALL är berättigade om de är intoleranta mot eller har misslyckats med två rader av tyrosinkinashämmare (TKI), eller om TKI-behandling är kontraindicerad ELLER
  5. Ej kvalificerad för allogen SCT
• För återfallspatienter visades CD19-tumöruttryck i benmärg eller perifert blod genom flödescytometri inom 3 månader från studiestart

• Adekvat organfunktion definierad som:

  1. Njurfunktion definierad som (beräknat kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 ELLER serumkreatinin baserat på ålder/kön
  2. Alaninaminotransferas (ALT) <= 5 gånger den övre normalgränsen (ULN) för ålder;
  3. Bilirubin < 2,0 mg/dL;
  4. Måste ha en miniminivå av lungreserv definierad som ≤Grad 1 dyspné och pulssyresättning > 91 % på rumsluft
  5. Vänsterkammarförkortningsfraktion (LVSF) ≥ 28 % bekräftad med ekokardiogram, eller vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekräftad med ekokardiogram eller MUGA inom 7 dagar efter screening
• Benmärg med ≥ 5 % lymfoblaster genom morfologisk bedömning vid screening
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Ålder 3 vid tidpunkten för screening enligt protokoll till ålder 21 vid tidpunkten för initial diagnos
• Karnofsky (ålder ≥ 16 år) eller Lansky (ålder < 16 år) prestationsstatus ≥ 50 vid screening
• Undertecknade skriftliga informerade samtycke och samtyckesformulär (om tillämpligt) måste erhållas innan några studieprocedurer påbörjas
• När alla andra behörighetskriterier har bekräftats, måste en aferesprodukt av icke-mobiliserade celler mottas och accepteras av tillverkningsstället. Obs: Apheresis-produkten kommer inte att skickas till eller bedömas för godkännande av tillverkningsplatsen förrän dokumenterad bekräftelse av alla andra kvalificeringskriterier har mottagits.
• Patienter med aktiv CNS-leukemi definierad som CNS-3 av CSF-fynd endast är berättigade men kommer att få sin CTL019-infusion fördröjd tills CNS-sjukdomen reduceras till CNS-1 eller CNS-2 av CSF-fynd. Patienter med andra former av aktiv CNS-3 leukemi involvering såsom CNS parenkymal eller okulär sjukdom, kranial nervpåverkan eller signifikant leptomeningeal sjukdom är inte berättigade. Sådana patienter med andra former av CNS-3-leukemisk involvering (icke-CSF-engagemang) är dock berättigade om det finns dokumenterade bevis på sjukdomsstabilisering under minst 3 månader före CTL019-infusion. Patienter får inte ha någon akut/pågående neurologisk toxicitet > grad 1 med undantag för en historia av kontrollerade anfall eller fixerade neurologiska brister som har varit stabila/förbättrade under de senaste 3 månaderna.

Exklusions kriterier:

• Isolerad extramedullär sjukdom återfall
• Patienter med samtidig genetiskt syndrom: såsom patienter med Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom, Shwachmans syndrom eller något annat känt benmärgssviktsyndrom. Patienter med Downs syndrom kommer inte att uteslutas.
• Patienter med Burkitts lymfom/leukemi (dvs. patienter med mogen B-cell ALL, leukemi med B-cell [ytimmunoglobulin (sIg) positiv och kappa eller lambda begränsad positivitet] ALL, med FAB L3 morfologi och/eller en MYC translokation)
• Tidigare malignitet, förutom karcinom in situ i huden eller livmoderhalsen behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom
• Tidigare behandling med genterapiprodukt
• Behandling med någon tidigare anti-CD19/anti-CD3-terapi eller någon annan anti-CD19-terapi
• Förekomst av grad 2 till 4 akut eller omfattande kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD)
• Patienten har deltagit i en undersökningsstudie med ett undersökningsmedel inom de senaste 30 dagarna före screening
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor. OBS: kvinnliga studiedeltagare med reproduktionspotential måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört inom 48 timmar före infusion
• Aktiv eller latent hepatit B eller aktiv hepatit C (test inom 8 veckor efter screening), eller någon okontrollerad infektion vid screening
• HIV-positivt test inom 8 veckor efter screening

• Följande mediciner är uteslutna:

  1. Steroider: Terapeutiska systemiska doser av steroider måste stoppas > 72 timmar före CTL019-infusion. Följande fysiologiska ersättningsdoser av steroider är dock tillåtna: < 12 mg/m2/dag hydrokortison eller motsvarande
  2. Allogen cellulär terapi: Alla donatorlymfocytinfusioner (DLI) måste slutföras > 6 veckor före CTL019-infusion
  3. GVHD-terapier: Alla systemiska läkemedel som används för GVHD måste stoppas > 4 veckor före CTL019-infusion för att bekräfta att GVHD-återfall inte observeras (t.ex. kalcineurinhämmare, metotrexat eller andra kemoterapiläkemedel, mykofenolat, rapamycin, talidomid eller immunsuppressiva antikroppar såsom anti-CD20 (rituximab), anti-tumörnekrosfaktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] eller anti- interleukin 6-receptor [anti-IL6R], systemiska steroider)
  4. Kemoterapi:
• Tyrosinkinashämmare och hydroxiurea måste stoppas > 72 timmar före CTL019-infusion
• Följande läkemedel måste stoppas > 1 vecka före CTL019-infusion och ska inte administreras samtidigt eller efter lymfodpletande kemoterapi: vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexat < 25 mg/m2, cytosin arabinosid < 100 mg/dag , asparaginas (icke-pegylerat)
• Följande läkemedel måste stoppas >2 veckor före CTL019-infusion: räddningskemoterapi (t.ex. clofarabin, cytosin arabinosid > 100 mg/m2, antracykliner, cyklofosfamid, metotrexat ≥ 25 mg/m2), exklusive de erforderliga lymfodpletterande kemoterapiläkemedlen
• Pegylerat asparaginas måste stoppas > 4 veckor före CTL019-infusion e. CNS-sjukdomsprofylax:
• CNS-profylaxbehandling måste avbrytas > 1 vecka före CTL019-infusion (t. intratekalt metotrexat) f. Strålbehandling:
• Strålningsstället utanför CNS måste avslutas > 2 veckor före CTL019-infusion

• CNS-riktad strålning måste avslutas > 8 veckor före CTL019-infusion g. Anti-T-cellsantikroppar: administrering av valfri T-cellslytisk eller toxisk antikropp (t.ex. alemtuzumab) inom 8 veckor före CTL019 är förbjudet eftersom kvarvarande lytiska nivåer kan förstöra de infunderade CTL019-cellerna och/eller förhindra deras expansion in vivo. Om ett sådant medel har administrerats inom 8 veckor före CTL019, kontakta sponsorn, överväg samråd med en farmakologiexpert och överväg att mäta resthalter av läkemedel, om möjligt, före CTL019-infusion Kvinnor i fertil ålder (definieras som alla kvinnor) fysiologiskt kapabla att bli gravida) och alla manliga deltagare, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under en period av 1 år efter CTL019-infusionen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  1. Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är INTE acceptabla preventivmedelsmetoder
  2. Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  3. Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten
  4. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), till exempel hormonring eller transdermal hormonprevention
  5. Användning av spiral är utesluten på grund av ökade risker för infektion och blödning i denna population. Däremot kan spiral som satts in före samtycke förbli på plats, och en andra preventivmetod är obligatorisk
  6. Vid användning av p-piller måste kvinnor vara stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling.

Kvinnor som inte är av reproduktionspotential (definieras som antingen <11 år gamla, Tanner Steg 1, postmenopausal i minst 24 månader i följd (dvs inte har haft någon mens) eller har genomgått hysterektomi, bilateral salpingektomi och/eller bilateral ooforektomi ) är kvalificerade utan att behöva använda preventivmedel. Kvinnor som ännu inte är i reproduktionspotential ska gå med på att använda acceptabla former av preventivmedel när de når reproduktionspotential om inom 1 år efter CTL019 eller om CAR-celler finns i blodet genom PCR. Godtagbar dokumentation inkluderar skriftlig eller muntlig dokumentation som kommunicerats av läkare eller läkares personal om något av följande:

1. Demografin visar ålder <11
2. Fysisk undersökning indikerar Tanner Steg 1
3. Läkarrapport/brev
4. Verksamhetsberättelse eller annan källdokumentation i patientjournalen
5. Utskrivningssammanfattning
6. Follikelstimulerande hormonmätning förhöjd till klimakteriet