Badanie skuteczności i bezpieczeństwa CTL019 u dzieci z ALL (ENSIGN)

Kryteria przyjęcia:

• Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL z komórek B u dzieci i chłoniak limfoblastyczny:

  1. Drugi lub większy nawrót szpiku kostnego (BM) LUB
  2. Jakikolwiek nawrót BM po allogenicznym SCT i musi być > 6 miesięcy od SCT w czasie infuzji CTL019 LUB
  3. Oporny na leczenie zdefiniowany jako nieosiągnięcie CR po 2 cyklach standardowego schematu chemioterapii schemat chemioterapii lub chemiooporny na leczenie zdefiniowany jako brak CR po 1 cyklu standardowej chemioterapii w przypadku białaczki nawrotowej LUB
  4. Pacjenci z ALL z chromosomem Philadelphia (Ph+) kwalifikują się, jeśli nie tolerują lub nie powiodły się 2 linie terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) lub jeśli terapia TKI jest przeciwwskazana LUB
  5. Nie kwalifikuje się do allogenicznego SCT
• W przypadku pacjentów z nawrotem, ekspresja CD19 guza wykryta w szpiku kostnym lub krwi obwodowej za pomocą cytometrii przepływowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badania

• Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

  1. Czynność nerek zdefiniowana jako (obliczony klirens kreatyniny lub radioizotopowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 LUB kreatynina w surowicy w zależności od wieku/płci
  2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) <= 5-krotność górnej granicy normy (GGN) dla wieku;
  3. Bilirubina < 2,0 mg/dl;
  4. Musi mieć minimalny poziom rezerwy płucnej zdefiniowany jako duszność ≤1 stopnia i utlenowanie tętna > 91% w powietrzu pokojowym
  5. Frakcja skracania lewej komory (LVSF) ≥ 28% potwierdzona badaniem echokardiograficznym lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% potwierdzona badaniem echokardiograficznym lub MUGA w ciągu 7 dni od skriningu
• Szpik kostny z ≥ 5% limfoblastów na podstawie oceny morfologicznej podczas badania przesiewowego
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Wiek od 3 lat w momencie badania przesiewowego zgodnie z protokołem do wieku 21 lat w momencie wstępnej diagnozy
• Stan sprawności Karnofsky'ego (wiek ≥ 16 lat) lub Lansky'ego (wiek < 16 lat) ≥ 50 podczas badania przesiewowego
• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur badawczych należy uzyskać podpisaną pisemną świadomą zgodę i formularze zgody (jeśli dotyczy).
• Po potwierdzeniu wszystkich innych kryteriów kwalifikowalności musi otrzymać i zaakceptować produkt aferezy niezmobilizowanych komórek przez zakład produkcyjny. Uwaga: Produkt do aferezy nie zostanie wysłany ani oceniony pod kątem akceptacji przez zakład produkcyjny, dopóki nie otrzyma udokumentowanego potwierdzenia spełnienia wszystkich innych kryteriów kwalifikacyjnych.
• Pacjenci z czynną białaczką OUN, zdefiniowaną jako OUN-3 tylko na podstawie wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, kwalifikują się, ale infuzja CTL019 zostanie opóźniona do czasu, gdy choroba OUN zostanie zredukowana do stanu OUN-1 lub OUN-2 na podstawie wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego. Pacjenci z innymi formami czynnego zajęcia białaczki OUN-3, takimi jak choroba miąższu OUN lub oka, zajęcie nerwów czaszkowych lub istotna choroba opon mózgowo-rdzeniowych, nie kwalifikują się. Jednak tacy pacjenci z innymi postaciami białaczki OUN-3 (zajęcie niezwiązane z CSF) kwalifikują się, jeśli istnieją udokumentowane dowody na stabilizację choroby przez co najmniej 3 miesiące przed infuzją CTL019. Pacjenci nie mogą wykazywać ostrej/utrzymującej się toksyczności neurologicznej > stopnia 1, z wyjątkiem kontrolowanych napadów padaczkowych w wywiadzie lub utrwalonych ubytków neurologicznych, które utrzymywały się na stałym poziomie/poprawie w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Izolowany nawrót choroby pozaszpikowej
• Pacjenci ze współistniejącym zespołem genetycznym: tacy jak pacjenci z niedokrwistością Fanconiego, zespołem Kostmanna, zespołem Shwachmana lub jakimkolwiek innym znanym zespołem niewydolności szpiku kostnego. Pacjenci z zespołem Downa nie będą wykluczeni.
• Pacjenci z chłoniakiem/białaczką Burkitta (tj. pacjenci z ALL z dojrzałych komórek B, białaczką z limfocytami B [powierzchniowa immunoglobulina (sIg) dodatnia i dodatnia z ograniczeniem kappa lub lambda] ALL, z morfologią FAB L3 i (lub) translokacją MYC)
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka in situ skóry lub szyjki macicy, leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby
• Wcześniejsze leczenie produktem terapii genowej
• Leczenie jakąkolwiek wcześniejszą terapią anty-CD19/anty-CD3 lub jakąkolwiek inną terapią anty-CD19
• Obecność ostrej lub rozległej przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) stopnia 2. do 4.
• Pacjent uczestniczył w eksperymentalnym badaniu naukowym z użyciem badanego czynnika w ciągu ostatnich 30 dni przed badaniem przesiewowym
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. UWAGA: uczestniczki badania płci żeńskiej o potencjale rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 48 godzin przed infuzją
• Aktywne lub utajone wirusowe zapalenie wątroby typu B lub aktywne zapalenie wątroby typu C (badanie w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego) lub jakakolwiek niekontrolowana infekcja podczas badania przesiewowego
• Test na obecność wirusa HIV w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego

• Następujące leki są wykluczone:

  1. Steroidy: Terapeutyczne ogólnoustrojowe dawki steroidów należy przerwać > 72 godziny przed infuzją CTL019. Dopuszczalne są jednak następujące fizjologiczne dawki zastępcze steroidów: < 12 mg/m2/dobę hydrokortyzonu lub ekwiwalentu
  2. Allogeniczna terapia komórkowa: Wszelkie infuzje limfocytów dawcy (DLI) muszą być zakończone > 6 tygodni przed infuzją CTL019
  3. Terapie GVHD: Każdy lek ogólnoustrojowy stosowany w leczeniu GVHD należy przerwać > 4 tygodnie przed infuzją CTL019, aby potwierdzić, że nie obserwuje się nawrotu GVHD (np. inhibitory kalcyneuryny, metotreksat lub inne leki stosowane w chemioterapii, mykofenolan, rapamycyna, talidomid lub przeciwciała immunosupresyjne, takie jak anty-CD20 (rytuksymab), czynnik martwicy nowotworu [anty-TNF], anty-interleukina 6 [anty-IL6] lub receptor interleukiny 6 [anty-IL6R], steroidy ogólnoustrojowe)
  4. Chemoterapia:
• Inhibitory kinazy tyrozynowej i hydroksymocznik należy odstawić > 72 godziny przed infuzją CTL019
• Następujące leki należy odstawić > 1 tydzień przed infuzją CTL019 i nie należy ich podawać jednocześnie lub po chemioterapii limfodeplecyjnej: winkrystyna, 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, metotreksat < 25 mg/m2, arabinozyd cytozyny < 100 mg/m2/dobę , asparaginaza (niepegylowana)
• Następujące leki należy odstawić na >2 tygodnie przed infuzją CTL019: chemioterapia ratunkowa (np. klofarabina, arabinozyd cytozyny > 100 mg/m2, antracykliny, cyklofosfamid, metotreksat ≥ 25 mg/m2), z wyłączeniem wymaganych leków stosowanych w chemioterapii limfodeplecyjnej
• Podawanie pegylowanej asparaginazy należy przerwać > 4 tygodnie przed infuzją CTL019 e. Profilaktyka chorób OUN:
• Leczenie profilaktyczne OUN należy przerwać > 1 tydzień przed infuzją CTL019 (np. metotreksat dokanałowy) f. Radioterapia:
• Miejsce napromieniowania poza OUN musi zostać zakończone > 2 tygodnie przed infuzją CTL019

• Radioterapię skierowaną na OUN należy zakończyć > 8 tygodni przed infuzją CTL019 g. Przeciwciała przeciw limfocytom T: podanie dowolnego przeciwciała litycznego lub toksycznego dla limfocytów T (np. alemtuzumab) w ciągu 8 tygodni przed podaniem CTL019 jest zabronione, ponieważ resztkowe poziomy lityczne mogą zniszczyć komórki CTL019 podane w infuzji i/lub zapobiec ich ekspansji in vivo. Jeśli taki środek został podany w ciągu 8 tygodni przed wlewem CTL019, należy skontaktować się ze Sponsorem, rozważyć konsultację z ekspertem farmakologii i rozważyć pomiar resztkowego stężenia leku, jeśli to możliwe, przed wlewem CTL019 Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) oraz wszystkich uczestników płci męskiej, o ile nie stosują oni wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez okres 1 roku po infuzji CTL019. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  1. Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie NIE są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  2. Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  3. Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta
  4. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
  5. Stosowanie wkładek wewnątrzmacicznych jest wykluczone ze względu na zwiększone ryzyko infekcji i krwawienia w tej populacji. Jednak wkładka wewnątrzmaciczna założona przed wyrażeniem zgody może pozostać na miejscu i wymagana jest druga metoda antykoncepcji
  6. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety muszą być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

Kobiety, które nie mają potencjału rozrodczego (zdefiniowane jako wiek poniżej 11 lat, stopień Tannera 1, po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. ) kwalifikują się bez wymogu stosowania antykoncepcji. Kobiety, które nie są jeszcze w wieku rozrodczym, mają wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych form antykoncepcji, gdy osiągną potencjał rozrodczy, jeśli w ciągu 1 roku od CTL019 lub jeśli komórki CAR zostaną wykryte we krwi metodą PCR. Akceptowalna dokumentacja obejmuje pisemną lub ustną dokumentację przekazaną przez lekarza lub personel klinicysty dotyczącą jednego z poniższych:

1. Dane demograficzne pokazują wiek <11 lat
2. Badanie fizykalne wskazuje Tanner Stage 1
3. Raport/pismo lekarza
4. Raport operacyjny lub inna dokumentacja źródłowa w dokumentacji pacjenta
5. Podsumowanie absolutorium
6. Pomiar hormonu folikulotropowego podniesiony do zakresu menopauzy