Estudo de eficácia e segurança de CTL019 em pacientes pediátricos com LLA (ENSIGN)

Critério de inclusão:

• LLA de células B pediátrica recidivante ou refratária e linfoma linfoblástico:

  1. 2ª ou maior recidiva da Medula Óssea (BM) OU
  2. Qualquer recidiva de BM após SCT alogênico e deve ser > 6 meses a partir de SCT no momento da infusão de CTL019 OU
  3. Refratário, definido por não atingir um CR após 2 ciclos de um regime de quimioterapia padrão ou quimiorrefratário, definido por não atingir um CR após 1 ciclo de quimioterapia padrão para leucemia de recaída OU
  4. Pacientes com LLA positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+) são elegíveis se forem intolerantes ou tiverem falhado em 2 linhas de terapia com inibidores de tirosina quinase (TKI), ou se a terapia com TKI for contraindicada OU
  5. Inelegível para SCT alogênico
• Para pacientes recidivantes, a expressão do tumor CD19 demonstrada na medula óssea ou no sangue periférico por citometria de fluxo dentro de 3 meses após a entrada no estudo

• Função adequada do órgão definida como:

  1. Função renal definida como (depuração de creatinina calculada ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) > 60 mL/min/1,73 m2 OU creatinina sérica com base na idade/sexo
  2. Alanina Aminotransferase (ALT) <= 5 vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade;
  3. Bilirrubina < 2,0 mg/dL;
  4. Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grau 1 dispnéia e oxigenação de pulso > 91% em ar ambiente
  5. Fração de Encurtamento Ventricular Esquerdo (LVSF) ≥ 28% confirmada por ecocardiograma, ou Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (LVEF) ≥ 45% confirmada por ecocardiograma ou MUGA dentro de 7 dias da triagem
• Medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos por avaliação morfológica na triagem
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Idade 3 no momento da triagem por protocolo até 21 anos no momento do diagnóstico inicial
• Karnofsky (idade ≥ 16 anos) ou Lansky (idade < 16 anos) performance status ≥ 50 na triagem
• O consentimento informado assinado e os formulários de consentimento (se aplicável) devem ser obtidos antes de qualquer procedimento do estudo
• Uma vez confirmados todos os outros critérios de elegibilidade, deve ter um produto de aférese de células não mobilizadas recebido e aceito pelo local de fabricação. Nota: O produto de aférese não será enviado ou avaliado para aceitação pelo local de fabricação até que a confirmação documentada de todos os outros critérios de elegibilidade seja recebida.
• Os pacientes com envolvimento ativo de leucemia do SNC definido como CNS-3 apenas pelos achados do LCR são elegíveis, mas terão sua infusão de CTL019 atrasada até que a doença do SNC seja reduzida para CNS-1 ou CNS-2 pelos achados do LCR. Pacientes com outras formas de envolvimento leucêmico do SNC-3 ativo, como doença parenquimatosa ou ocular do SNC, envolvimento de nervos cranianos ou doença leptomeníngea significativa, não são elegíveis. No entanto, esses pacientes com outras formas de envolvimento leucêmico do SNC-3 (envolvimento sem CSF) são elegíveis se houver evidência documentada de estabilização da doença por pelo menos 3 meses antes da infusão de CTL019. Os pacientes não devem ter toxicidade neurológica aguda/contínua > Grau 1, com exceção de uma história de convulsões controladas ou déficits neurológicos fixos que se mantiveram estáveis/melhorando nos últimos 3 meses.

Critério de exclusão:

• Recidiva de doença extramedular isolada
• Pacientes com síndrome genética concomitante: como pacientes com anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea. Pacientes com Síndrome de Down não serão excluídos.
• Pacientes com linfoma/leucemia de Burkitt (i.e. pacientes com LLA de células B maduras, leucemia com LLA de células B [imunoglobulina de superfície (sIg) positiva e positividade restrita kappa ou lambda], com morfologia FAB L3 e/ou uma translocação MYC)
• Malignidade anterior, exceto carcinoma in situ da pele ou colo do útero tratado com intenção curativa e sem evidência de doença ativa
• Tratamento prévio com produto de terapia genética
• Tratamento com qualquer terapia anterior anti-CD19/anti-CD3 ou qualquer outra terapia anti-CD19
• Presença de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica de grau 2 a 4
• O paciente participou de um estudo de pesquisa investigacional usando um agente experimental nos últimos 30 dias antes da triagem
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes). NOTA: as participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 48 horas antes da infusão
• Hepatite B ativa ou latente ou hepatite C ativa (teste dentro de 8 semanas após a triagem) ou qualquer infecção não controlada na triagem
• Teste de HIV positivo dentro de 8 semanas após a triagem

• Estão excluídos os seguintes medicamentos:

  1. Esteróides: As doses sistêmicas terapêuticas de esteróides devem ser interrompidas > 72 horas antes da infusão de CTL019. No entanto, as seguintes doses fisiológicas de reposição de esteróides são permitidas: < 12 mg/m2/dia de hidrocortisona ou equivalente
  2. Terapia celular alogênica: Qualquer infusão de linfócitos de doadores (DLI) deve ser concluída > 6 semanas antes da infusão de CTL019
  3. Terapias de GVHD: Qualquer medicamento sistêmico usado para GVHD deve ser interrompido > 4 semanas antes da infusão de CTL019 para confirmar que a recorrência de GVHD não é observada (por exemplo, inibidores de calcineurina, metotrexato ou outros medicamentos quimioterápicos, micofenolato, rapamicina, talidomida ou anticorpos imunossupressores, como anti-CD20 (rituximabe), antifator de necrose tumoral [anti-TNF], anti-interleucina 6 [anti-IL6] ou anti- receptor de interleucina 6 [anti-IL6R], esteroides sistêmicos)
  4. Quimioterapia:
• Inibidores de tirosina quinase e hidroxiureia devem ser interrompidos > 72 horas antes da infusão de CTL019
• Os seguintes medicamentos devem ser interrompidos > 1 semana antes da infusão de CTL019 e não devem ser administrados concomitantemente ou após quimioterapia linfodepletora: vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato < 25 mg/m2, citosina arabinosídeo < 100 mg/m2/dia , asparaginase (não peguilada)
• Os seguintes medicamentos devem ser interrompidos > 2 semanas antes da infusão de CTL019: quimioterapia de resgate (por exemplo, clofarabina, citosina arabinósido > 100 mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato ≥ 25 mg/m2), excluindo os medicamentos quimioterápicos depletores de linfonodos necessários
• A asparaginase peguilada deve ser interrompida > 4 semanas antes da infusão de CTL019 e. Profilaxia de doenças do SNC:
• O tratamento profilático do SNC deve ser interrompido > 1 semana antes da infusão de CTL019 (por exemplo, metotrexato intratecal) f. Radioterapia:
• O local de radiação fora do SNC deve ser concluído > 2 semanas antes da infusão de CTL019

• A radiação dirigida ao SNC deve ser concluída > 8 semanas antes da infusão de CTL019 g. Anticorpos anticélulas T: Administração de qualquer anticorpo lítico ou tóxico de células T (p. alemtuzumabe) dentro de 8 semanas antes de CTL019 é proibido, uma vez que os níveis líticos residuais podem destruir as células CTL019 infundidas e/ou impedir sua expansão in vivo. Se tal agente foi administrado dentro de 8 semanas antes do CTL019, entre em contato com o Patrocinador, considere a consulta com um especialista em farmacologia e considere a medição dos níveis residuais do medicamento, se possível, antes da infusão do CTL019 Mulheres com potencial para engravidar (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capaz de engravidar) e todos os participantes do sexo masculino, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes por um período de 1 ano após a infusão de CTL019. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  1. Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada NÃO são métodos de contracepção aceitáveis
  2. Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  3. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
  4. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
  5. O uso de DIU é excluído devido ao risco aumentado de infecção e sangramento nessa população. No entanto, o DIU inserido antes do consentimento pode permanecer no lugar, e um segundo método de contracepção é obrigatório
  6. Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

Mulheres sem potencial reprodutivo (definidas como <11 anos de idade, estágio 1 de Tanner, pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, sem menstruação) ou submetidas a histerectomia, salpingectomia bilateral e/ou ooforectomia bilateral ) são elegíveis sem exigir o uso de métodos contraceptivos. As mulheres que ainda não têm potencial reprodutivo devem concordar em usar formas aceitáveis ​​de contracepção quando atingirem o potencial reprodutivo, se dentro de 1 ano de CTL019 ou se células CAR estiverem presentes no sangue por PCR. Documentação aceitável inclui documentação escrita ou oral comunicada pelo clínico ou pela equipe do clínico de um dos seguintes:

1. Dados demográficos mostram idade < 11
2. O exame físico indica estágio 1 de Tanner
3. Relatório/carta do médico
4. Relatório operatório ou outra documentação de origem no prontuário do paciente
5. Resumo de alta
6. Medição do hormônio folículo estimulante elevada na faixa da menopausa