Изучение эффективности и безопасности CTL019 у детей с ОЛЛ (ENSIGN)

Критерии включения:

• Рецидивирующий или рефрактерный педиатрический В-клеточный ОЛЛ и лимфобластная лимфома:

  1. 2-й или более рецидив костного мозга (BM) ИЛИ
  2. Любой рецидив ГМ после аллогенной ТСК, который должен быть > 6 месяцев после ТСК на момент инфузии CTL019 ИЛИ
  3. Рефрактерный, определяемый отсутствием полного ответа после 2 циклов стандартной химиотерапии режим химиотерапии или химиорезистентный, определяемый отсутствием полного полного ответа после 1 цикла стандартной химиотерапии при рецидиве лейкоза ИЛИ
  4. Пациенты с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) ALL подходят, если у них непереносимость или неэффективность двух линий терапии ингибиторами тирозинкиназы (TKI), или если терапия TKI противопоказана ИЛИ
  5. Не подходит для аллогенной SCT
• Для пациентов с рецидивом экспрессия опухоли CD19 продемонстрирована в костном мозге или периферической крови с помощью проточной цитометрии в течение 3 месяцев после включения в исследование.

• Адекватная функция органа определяется как:

  1. Функция почек определяется как (расчетный клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин/1,73). m2 ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола
  2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) для данного возраста;
  3. Билирубин < 2,0 мг/дл;
  4. Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤1 степени и пульсовая оксигенация> 91% на комнатном воздухе.
  5. Фракция укорочения левого желудочка (LVSF) ≥ 28%, подтвержденная эхокардиограммой, или фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 45%, подтвержденная эхокардиограммой или MUGA в течение 7 дней после скрининга
• Костный мозг с ≥ 5% лимфобластов по морфологической оценке при скрининге
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Возраст от 3 лет на момент скрининга в соответствии с протоколом до 21 года на момент постановки первоначального диагноза
• Карновский (возраст ≥ 16 лет) или Лански (возраст < 16 лет) функциональный статус ≥ 50 при скрининге
• Подписанное письменное информированное согласие и формы согласия (если применимо) должны быть получены до любых процедур исследования.
• После подтверждения всех других критериев приемлемости продукт афереза ​​немобилизованных клеток должен быть получен и принят на производстве. Примечание. Продукт для афереза ​​не будет отправлен на производственную площадку или оценен на предмет его приемки до тех пор, пока не будет получено документальное подтверждение всех других критериев приемлемости.
• Пациенты с активным поражением ЦНС, определяемым как ЦНС-3 только по результатам ЦСЖ, имеют право на участие, но их инфузия CTL019 будет отложена до тех пор, пока заболевание ЦНС не снизится до ЦНС-1 или ЦНС-2 по результатам ЦСЖ. Пациенты с другими формами активного лейкоза ЦНС-3, такими как поражение паренхимы ЦНС или глаз, поражение черепных нервов или значительное лептоменингеальное заболевание, не подходят. Тем не менее, такие пациенты с другими формами лейкемического поражения ЦНС-3 (без вовлечения ЦСЖ) имеют право на участие, если есть документально подтвержденные доказательства стабилизации заболевания в течение как минимум 3 месяцев до инфузии CTL019. У пациентов не должно быть острой/продолжающейся неврологической токсичности >1 степени, за исключением контролируемых судорог в анамнезе или фиксированных неврологических нарушений, которые были стабильными/улучшались в течение последних 3 месяцев.

Критерий исключения:

• Изолированный рецидив экстрамедуллярного заболевания
• Пациенты с сопутствующим генетическим синдромом: например, пациенты с анемией Фанкони, синдромом Костманна, синдромом Швахмана или любым другим известным синдромом недостаточности костного мозга. Не будут исключены пациенты с синдромом Дауна.
• Пациенты с лимфомой/лейкемией Беркитта (т.е. пациенты со зрелым В-клеточным ОЛЛ, лейкемией с В-клетками [положительными на поверхностный иммуноглобулин (sIg) и ограниченной каппа- или лямбда-позитивной] ОЛЛ, с морфологией FAB L3 и/или транслокацией MYC)
• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением рака in situ кожи или шейки матки, леченного с лечебной целью и без признаков активного заболевания.
• Предшествующее лечение продуктом генной терапии
• Лечение любой предшествующей анти-CD19/анти-CD3-терапией или любой другой анти-CD19-терапией
• Наличие острой или обширной хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2–4 степени.
• Пациент участвовал в исследовательском исследовании с использованием исследуемого агента в течение последних 30 дней до скрининга.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины. ПРИМЕЧАНИЕ: участники исследования женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 48 часов до инфузии.
• Активный или латентный гепатит В или активный гепатит С (тест в течение 8 недель после скрининга) или любая неконтролируемая инфекция на момент скрининга
• Положительный тест на ВИЧ в течение 8 недель после скрининга

• Исключаются следующие лекарства:

  1. Стероиды: Терапевтические системные дозы стероидов должны быть прекращены > 72 часов до инфузии CTL019. Однако разрешены следующие физиологические заместительные дозы стероидов: < 12 мг/м2/день гидрокортизон или эквивалент
  2. Аллогенная клеточная терапия: любые инфузии донорских лимфоцитов (DLI) должны быть завершены за > 6 недель до инфузии CTL019.
  3. Терапия РТПХ: любой системный препарат, используемый для лечения РТПХ, должен быть прекращен > за 4 недели до инфузии CTL019, чтобы подтвердить отсутствие рецидива РТПХ (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолят, рапамицин, талидомид или иммуносупрессивные антитела, такие как анти-CD20 (ритуксимаб), анти-фактор некроза опухоли [анти-TNF], анти-интерлейкин 6 [анти-IL6] или анти- рецептор интерлейкина 6 [анти-IL6R], системные стероиды)
  4. Химиотерапия:
• Ингибиторы тирозинкиназы и гидроксимочевину необходимо прекратить > 72 часов до инфузии CTL019.
• Следующие препараты должны быть прекращены > за 1 неделю до инфузии CTL019 и не должны вводиться одновременно или после лимфодеплетирующей химиотерапии: винкристин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат < 25 мг/м2, цитозин арабинозид < 100 мг/м2/день , аспарагиназа (непегилированная)
• Прием следующих препаратов должен быть прекращен более чем за 2 недели до инфузии CTL019: спасительная химиотерапия (например, клофарабин, цитозинарабинозид > 100 мг/м2, антрациклины, циклофосфамид, метотрексат ≥ 25 мг/м2), за исключением необходимых лимфодеплетирующих химиотерапевтических препаратов
• Пегилированная аспарагиназа должна быть остановлена ​​более чем за 4 недели до инфузии CTL019 e. Профилактика заболеваний ЦНС:
• Профилактическое лечение ЦНС должно быть прекращено > за 1 неделю до инфузии CTL019 (например, интратекально метотрексат) f. Лучевая терапия:
• Зона облучения вне ЦНС должна быть завершена за > 2 недель до инфузии CTL019.

• Направленное облучение ЦНС должно быть завершено > 8 недель до инфузии CTL019 g. Антитела к Т-клеткам: введение любого литического или токсического антитела к Т-клеткам (например, алемтузумаб) в течение 8 недель до CTL019 запрещен, поскольку остаточные литические уровни могут разрушить инфузированные клетки CTL019 и/или предотвратить их размножение in vivo. Если такой агент был введен в течение 8 недель до CTL019, свяжитесь со спонсором, рассмотрите возможность консультации с экспертом-фармакологом и рассмотрите возможность измерения остаточных уровней препарата, если это возможно, до инфузии CTL019 Женщины детородного возраста (определяются как все женщины физиологически способные забеременеть) и все участники мужского пола, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции в течение 1 года после введения CTL019. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  1. Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция НЕ являются приемлемыми методами контрацепции.
  2. Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  3. Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
  4. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  5. Использование ВМС исключено из-за повышенного риска инфицирования и кровотечения в этой популяции. Однако ВМС, введенная до согласия, может оставаться на месте, и обязателен второй метод контрацепции.
  6. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

Женщины, не обладающие репродуктивным потенциалом (определяемые как возраст <11 лет, стадия Таннера 1, постменопауза в течение не менее 24 месяцев подряд (т. е. не имевшие менструаций), или перенесшие гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и/или двустороннюю овариэктомию ) имеют право, не требуя использования контрацепции. Женщины, которые еще не достигли репродуктивного потенциала, должны согласиться на использование приемлемых форм контрацепции, когда они достигнут репродуктивного потенциала, если в течение 1 года после CTL019 или если в крови присутствуют CAR-клетки по данным ПЦР. Приемлемая документация включает письменную или устную документацию, переданную клиницистом или персоналом клинициста одной из следующих организаций:

1. Демографические данные показывают возраст < 11 лет
2. Физикальное обследование указывает на стадию Таннера 1.
3. Отчет/письмо врача
4. Оперативный отчет или другая первичная документация в карте пациента
5. Сводка выписки
6. Уровень фолликулостимулирующего гормона повышен до уровня менопаузы