Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von CTL019 bei pädiatrischen ALL-Patienten (ENSIGN)

Einschlusskriterien:

• Rezidivierende oder refraktäre pädiatrische B-Zell-ALL und lymphoblastisches Lymphom:

  1. 2. oder größerer Rückfall des Knochenmarks (BM) ODER
  2. Jeder BM-Rückfall nach allogener SCT und muss zum Zeitpunkt der CTL019-Infusion > 6 Monate nach SCT zurückliegen ODER
  3. Refraktär, definiert als Nichterreichen einer CR nach 2 Zyklen einer Standard-Chemotherapie Chemotherapie oder chemorefraktär, definiert als Nichterreichen einer CR nach 1 Zyklus Standard-Chemotherapie bei rezidivierender Leukämie ODER
  4. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) ALL sind geeignet, wenn sie eine Therapie mit 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) nicht vertragen oder versagt haben oder wenn die TKI-Therapie kontraindiziert ist ODER
  5. Für allogene SCT nicht geeignet
• Bei rezidivierten Patienten wurde die CD19-Tumorexpression im Knochenmark oder im peripheren Blut durch Durchflusszytometrie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt nachgewiesen

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  1. Nierenfunktion definiert als (berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 ODER Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht
  2. Alanin-Aminotransferase (ALT) <= 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter;
  3. Bilirubin < 2,0 mg/dl;
  4. Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve aufweisen, definiert als Dyspnoe ≤Grad 1 und Pulsoxygenierung > 91 % bei Raumluft
  5. Linksventrikuläre Verkürzungsfraktion (LVSF) ≥ 28 %, bestätigt durch Echokardiogramm, oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %, bestätigt durch Echokardiogramm oder MUGA innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening
• Knochenmark mit ≥ 5 % Lymphoblasten nach morphologischer Beurteilung beim Screening
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Alter 3 zum Zeitpunkt des Screenings gemäß Protokoll bis 21 Jahre zum Zeitpunkt der Erstdiagnose
• Karnofsky (Alter ≥ 16 Jahre) oder Lansky (Alter < 16 Jahre) Leistungsstatus ≥ 50 beim Screening
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärungen und Zustimmungsformulare (falls zutreffend) müssen vor Studienverfahren eingeholt werden
• Sobald alle anderen Eignungskriterien bestätigt sind, muss ein Aphereseprodukt aus nicht mobilisierten Zellen erhalten und von der Produktionsstätte akzeptiert werden. Hinweis: Das Apheresis-Produkt wird erst dann an die Produktionsstätte versandt oder zur Abnahme geprüft, wenn eine dokumentierte Bestätigung aller anderen Eignungskriterien vorliegt.
• Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie-Beteiligung, die nur durch CSF-Befunde als CNS-3 definiert ist, sind berechtigt, aber ihre CTL019-Infusion wird verzögert, bis die ZNS-Erkrankung durch CSF-Befunde auf CNS-1 oder CNS-2 reduziert ist. Patienten mit anderen Formen einer aktiven leukämischen ZNS-3-Beteiligung, wie ZNS-Parenchym- oder Augenerkrankungen, Hirnnervenbeteiligung oder signifikanter leptomeningealer Erkrankung, sind nicht teilnahmeberechtigt. Solche Patienten mit anderen Formen von CNS-3-Leukämie-Beteiligung (Nicht-CSF-Beteiligung) sind jedoch förderfähig, wenn dokumentierte Nachweise einer Krankheitsstabilisierung für mindestens 3 Monate vor der CTL019-Infusion vorliegen. Die Patienten dürfen keine akute/andauernde neurologische Toxizität > Grad 1 aufweisen, mit Ausnahme einer Vorgeschichte kontrollierter Anfälle oder behobener neurologischer Defizite, die in den letzten 3 Monaten stabil/besser geworden sind.

Ausschlusskriterien:

• Isolierter Rückfall der extramedullären Erkrankung
• Patienten mit begleitendem genetischem Syndrom: wie Patienten mit Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder jedem anderen bekannten Knochenmarkinsuffizienzsyndrom. Patienten mit Down-Syndrom werden nicht ausgeschlossen.
• Patienten mit Burkitt-Lymphom/Leukämie (d. h. Patienten mit reifer B-Zell-ALL, Leukämie mit B-Zell [Oberflächen-Immunglobulin (sIg)-positiv und Kappa- oder Lambda-eingeschränkter Positivität] ALL, mit FAB-L3-Morphologie und/oder einer MYC-Translokation)
• Frühere Malignität, außer Carcinoma in situ der Haut oder des Gebärmutterhalses, behandelt mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung
• Vorbehandlung mit Gentherapieprodukt
• Behandlung mit einer vorherigen Anti-CD19/Anti-CD3-Therapie oder einer anderen Anti-CD19-Therapie
• Vorhandensein einer akuten oder ausgedehnten chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) Grad 2 bis 4
• Der Patient hat innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening an einer Forschungsstudie mit einem Prüfpräparat teilgenommen
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen. HINWEIS: Bei weiblichen Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor der Infusion ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden
• Aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C (Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening) oder jede unkontrollierte Infektion beim Screening
• HIV-positiver Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening

• Ausgenommen sind folgende Medikamente:

  1. Steroide: Therapeutische systemische Dosen von Steroiden müssen > 72 Stunden vor der Infusion von CTL019 gestoppt werden. Die folgenden physiologischen Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch zulässig: < 12 mg/m2/Tag Hydrocortison oder Äquivalent
  2. Allogene Zelltherapie: Alle Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) müssen > 6 Wochen vor der CTL019-Infusion abgeschlossen sein
  3. GVHD-Therapien: Jedes systemische Medikament, das für GVHD verwendet wird, muss > 4 Wochen vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden, um zu bestätigen, dass kein GVHD-Rezidiv beobachtet wird (z. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolat, Rapamycin, Thalidomid oder immunsuppressive Antikörper wie Anti-CD20 (Rituximab), Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF], Anti-Interleukin 6 [Anti-IL6] oder Anti- Interleukin-6-Rezeptor [Anti-IL6R], systemische Steroide)
  4. Chemotherapie:
• Tyrosinkinase-Inhibitoren und Hydroxyharnstoff müssen > 72 Stunden vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden
• Die folgenden Arzneimittel müssen > 1 Woche vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden und sollten nicht gleichzeitig oder nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht werden: Vincristin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Methotrexat < 25 mg/m2, Cytosinarabinosid < 100 mg/m2/Tag , Asparaginase (nicht pegyliert)
• Die folgenden Medikamente müssen > 2 Wochen vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden: Salvage-Chemotherapie (z. Clofarabin, Cytosinarabinosid > 100 mg/m2, Anthrazykline, Cyclophosphamid, Methotrexat ≥ 25 mg/m2), ausgenommen die erforderlichen lymphodepletierenden Chemotherapeutika
• Pegylierte Asparaginase muss > 4 Wochen vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden e. Prophylaxe von ZNS-Erkrankungen:
• Die ZNS-Prophylaxebehandlung muss > 1 Woche vor der CTL019-Infusion abgebrochen werden (z. intrathekales Methotrexat) f. Strahlentherapie:
• Die Bestrahlungsstelle außerhalb des ZNS muss > 2 Wochen vor der CTL019-Infusion abgeschlossen sein

• ZNS-gerichtete Bestrahlung muss > 8 Wochen vor der CTL019-Infusion abgeschlossen sein g. Anti-T-Zell-Antikörper: Verabreichung von T-Zell-lytischen oder toxischen Antikörpern (z. Alemtuzumab) innerhalb von 8 Wochen vor CTL019 ist verboten, da verbleibende lytische Spiegel die infundierten CTL019-Zellen zerstören und/oder ihre in vivo-Expansion verhindern können. Wenn ein solches Mittel innerhalb von 8 Wochen vor CTL019 verabreicht wurde, wenden Sie sich an den Sponsor, erwägen Sie die Konsultation eines Pharmakologieexperten und erwägen Sie, wenn möglich, vor der CTL019-Infusion die Messung der verbleibenden Arzneimittelspiegel Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen physiologisch schwangerschaftsfähig) und alle männlichen Teilnehmer, es sei denn, sie wenden für einen Zeitraum von 1 Jahr nach der CTL019-Infusion hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  1. Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind KEINE akzeptablen Verhütungsmethoden
  2. Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  3. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein
  4. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung
  5. Die Verwendung von Spiralen ist aufgrund des erhöhten Infektions- und Blutungsrisikos in dieser Patientengruppe ausgeschlossen. Ein vor der Einwilligung eingesetztes IUP kann jedoch bestehen bleiben, und eine zweite Verhütungsmethode ist vorgeschrieben
  6. Im Falle einer oralen Kontrazeption müssen die Frauen mindestens 3 Monate vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil sein.

Frauen, die nicht reproduktionsfähig sind (definiert als entweder <11 Jahre alt, Tanner-Stadium 1, mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nach der Menopause (d. h. keine Menstruation hatten) oder sich einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben ) sind förderfähig, ohne dass die Anwendung von Verhütungsmitteln erforderlich ist. Frauen, die noch nicht reproduktionsfähig sind, müssen zustimmen, akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn sie das reproduktionsfähige Potenzial innerhalb von 1 Jahr nach CTL019 erreichen oder wenn CAR-Zellen im Blut durch PCR vorhanden sind. Zu den akzeptablen Unterlagen gehören schriftliche oder mündliche Unterlagen, die vom Arzt oder dem Personal des Arztes über einen der folgenden Punkte übermittelt werden:

1. Die demografischen Daten zeigen ein Alter von < 11 Jahren
2. Die körperliche Untersuchung weist auf das Tanner-Stadium 1 hin
3. Arztbericht/Brief
4. Operationsbericht oder andere Quellendokumentation in der Patientenakte
5. Zusammenfassung der Entlassung
6. Messung des follikelstimulierenden Hormons bis in den Bereich der Menopause erhöht