Undersøgelse af effektivitet og sikkerhed af CTL019 hos pædiatriske ALL-patienter (ENSIGN)

Inklusionskriterier:

• Recidiverende eller refraktær pædiatrisk B-celle ALL og lymfoblastisk lymfom:

  1. 2. eller større tilbagefald af knoglemarv (BM) ELLER
  2. Ethvert BM-tilbagefald efter allogen SCT og skal være > 6 måneder fra SCT på tidspunktet for CTL019-infusion ELLER
  3. Refraktær som defineret ved ikke at opnå en CR efter 2 cyklusser af et standard kemoterapi regime kemoterapi regime eller kemorefraktært som defineret ved ikke at opnå en CR efter 1 cyklus med standard kemoterapi for tilbagefald leukæmi ELLER
  4. Patienter med Philadelphia-kromosompositive (Ph+) ALL er kvalificerede, hvis de er intolerante over for eller har fejlet 2 linier af tyrosinkinasehæmmerbehandling (TKI), eller hvis TKI-behandling er kontraindiceret ELLER
  5. Ikke berettiget til allogen SCT
• For recidiverende patienter blev CD19-tumorekspression påvist i knoglemarv eller perifert blod ved flowcytometri inden for 3 måneder efter undersøgelsens start

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

  1. Nyrefunktion defineret som (beregnet kreatininclearance eller radioisotop Glomerulær Filtration Rate (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 ELLER serum kreatinin baseret på alder/køn
  2. Alanin Aminotransferase (ALT) <= 5 gange den øvre grænse for normal (ULN) for alder;
  3. Bilirubin < 2,0 mg/dL;
  4. Skal have et minimumsniveau af lungereserve defineret som ≤Grade 1 dyspnø og pulsiltning > 91 % på rumluft
  5. Venstre ventrikulær afkortningsfraktion (LVSF) ≥ 28 % bekræftet ved ekkokardiogram, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekræftet ved ekkokardiogram eller MUGA inden for 7 dage efter screening
• Knoglemarv med ≥ 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering ved screening
• Forventet levetid > 12 uger
• Alder 3 på tidspunktet for screening pr. protokol til alder 21 på tidspunktet for den første diagnose
• Karnofsky (alder ≥ 16 år) eller Lansky (alder < 16 år) præstationsstatus ≥ 50 ved screening
• Underskrevne skriftlige informerede samtykke- og samtykkeformularer (hvis relevant) skal indhentes forud for undersøgelsesprocedurer
• Når alle andre berettigelseskriterier er bekræftet, skal et afereseprodukt af ikke-mobiliserede celler modtages og accepteres af fremstillingsstedet. Bemærk: Apheresis-produktet vil ikke blive sendt til eller vurderet til accept af produktionsstedet, før der er modtaget dokumenteret bekræftelse af alle andre berettigelseskriterier.
• Patienter med aktiv CNS-leukæmi-involvering defineret som CNS-3 af CSF-fund er kun kvalificerede, men vil få deres CTL019-infusion forsinket, indtil CNS-sygdom er reduceret til CNS-1 eller CNS-2 af CSF-fund. Patienter med andre former for aktiv CNS-3 leukæmi involvering såsom CNS parenkymal eller okulær sygdom, kranienerve involvering eller signifikant leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede. Sådanne patienter med andre former for CNS-3-leukæmisk involvering (ikke-CSF-involvering) er imidlertid berettigede, hvis der er dokumenteret tegn på sygdomsstabilisering i mindst 3 måneder før CTL019-infusion. Patienter må ikke have akut/igangværende neurologisk toksicitet > Grad 1 med undtagelse af en anamnese med kontrollerede anfald eller fikserede neurologiske mangler, der har været stabile/forbedrede i løbet af de seneste 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Isoleret ekstramedullær sygdomstilbagefald
• Patienter med samtidig genetisk syndrom: såsom patienter med Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom. Patienter med Downs syndrom vil ikke blive udelukket.
• Patienter med Burkitts lymfom/leukæmi (dvs. patienter med moden B-celle ALL, leukæmi med B-celle [overfladeimmunoglobulin (sIg) positiv og kappa eller lambda begrænset positivitet] ALL, med FAB L3 morfologi og/eller en MYC translokation)
• Tidligere malignitet, undtagen carcinom in situ af huden eller livmoderhalsen behandlet med helbredende hensigter og uden tegn på aktiv sygdom
• Forudgående behandling med genterapi produkt
• Behandling med enhver tidligere anti-CD19/anti-CD3-terapi eller enhver anden anti-CD19-terapi
• Tilstedeværelse af grad 2 til 4 akut eller omfattende kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD)
• Patienten har deltaget i en afprøvende undersøgelse med et forsøgsmiddel inden for de sidste 30 dage før screening
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder. BEMÆRK: kvindelige forsøgsdeltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 48 timer før infusion
• Aktiv eller latent hepatitis B eller aktiv hepatitis C (test inden for 8 uger efter screening) eller enhver ukontrolleret infektion ved screening
• HIV-positiv test inden for 8 uger efter screening

• Følgende medicin er udelukket:

  1. Steroider: Terapeutiske systemiske doser af steroider skal stoppes > 72 timer før CTL019-infusion. Dog er følgende fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt: < 12 mg/m2/dag hydrocortison eller tilsvarende
  2. Allogen cellulær terapi: Enhver donorlymfocytinfusion (DLI) skal afsluttes > 6 uger før CTL019-infusion
  3. GVHD-behandlinger: Ethvert systemisk lægemiddel, der anvendes til GVHD, skal stoppes > 4 uger før CTL019-infusion for at bekræfte, at GVHD-gentagelse ikke observeres (f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat eller andre kemoterapilægemidler, mycophenolat, rapamycin, thalidomid eller immunsuppressive antistoffer såsom anti-CD20 (rituximab), anti-tumornekrosefaktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] eller anti- interleukin 6-receptor [anti-IL6R], systemiske steroider)
  4. Kemoterapi:
• Tyrosinkinasehæmmere og hydroxyurinstof skal stoppes > 72 timer før CTL019-infusion
• Følgende lægemidler skal stoppes > 1 uge før CTL019-infusion og bør ikke administreres samtidig med eller efter lymfodepletende kemoterapi: vincristin, 6-mercaptopurin, 6-thioguanin, methotrexat < 25 mg/m2, cytosin arabinosid < 2/dag , asparaginase (ikke-pegyleret)
• Følgende lægemidler skal stoppes >2 uger før CTL019-infusion: bjærgningskemoterapi (f.eks. clofarabin, cytosin arabinosid > 100 mg/m2, anthracycliner, cyclophosphamid, methotrexat ≥ 25 mg/m2), ekskl.
• Pegyleret asparaginase skal stoppes > 4 uger før CTL019-infusion e. CNS-sygdomsprofylakse:
• CNS-profylaksebehandling skal stoppes > 1 uge før CTL019-infusion (f. intratekal methotrexat) f. Strålebehandling:
• Ikke-CNS strålingssted skal afsluttes > 2 uger før CTL019-infusion

• CNS-rettet stråling skal afsluttes > 8 uger før CTL019-infusion g. Anti-T-celle-antistoffer: Administration af ethvert T-cellelytisk eller toksisk antistof (f. alemtuzumab) inden for 8 uger før CTL019 er forbudt, da resterende lytiske niveauer kan ødelægge de infunderede CTL019-celler og/eller forhindre deres in vivo-udvidelse. Hvis et sådant middel er blevet administreret inden for 8 uger før CTL019, skal du kontakte sponsoren, overveje konsultation med en farmakologisk ekspert og overveje at måle resterende lægemiddelniveauer, hvis det er muligt, før CTL019-infusion Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder) fysiologisk i stand til at blive gravid) og alle mandlige deltagere, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder i en periode på 1 år efter CTL019-infusionen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  1. Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er IKKE acceptable præventionsmetoder
  2. Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  3. Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient
  4. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
  5. Brug af spiral er udelukket på grund af øget risiko for infektion og blødning i denne population. Imidlertid kan spiral indsat før samtykke forblive på plads, og en anden præventionsmetode er påbudt
  6. I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder være stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling.

Kvinder, der ikke er af reproduktionspotentiale (defineret som enten <11 år, Tanner Stage 1, postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. ikke har haft menstruation) eller har gennemgået hysterektomi, bilateral salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi ) er berettiget uden at kræve brug af prævention. Kvinder, der endnu ikke er i reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge acceptable former for prævention, når de når reproduktionspotentiale, hvis det er inden for 1 år efter CTL019, eller hvis CAR-celler er til stede i blodet ved PCR. Acceptabel dokumentation omfatter skriftlig eller mundtlig dokumentation kommunikeret af klinikeren eller klinikerens personale af en af ​​følgende:

1. Demografi viser alder <11
2. Fysisk undersøgelse indikerer Tanner Stage 1
3. Lægerapport/brev
4. Driftsrapport eller anden kildedokumentation i patientjournalen
5. Udskrivningsoversigt
6. Follikelstimulerende hormonmåling forhøjet til overgangsalderen