Studie účinnosti a bezpečnosti CTL019 u pediatrických pacientů s ALL (ENSIGN)

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující nebo refrakterní dětská B-buněčná ALL a lymfoblastický lymfom:

  1. 2. nebo větší relaps kostní dřeně (BM) NEBO
  2. Jakýkoli relaps BM po alogenní SCT a musí být > 6 měsíců od SCT v době infuze CTL019 NEBO
  3. Refrakterní, jak je definováno nedosažením CR po 2 cyklech standardního chemoterapeutického režimu, chemoterapeutický režim nebo chemorefrakterní, jak je definováno nedosažení CR po 1 cyklu standardní chemoterapie pro relaps leukémie NEBO
  4. Pacienti s ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+) jsou způsobilí, pokud netolerují nebo selhali 2 linie léčby inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), nebo pokud je léčba TKI kontraindikována NEBO
  5. Nevhodné pro alogenní SCT
• U pacientů s relapsem byla exprese nádoru CD19 prokázána v kostní dřeni nebo periferní krvi průtokovou cytometrií do 3 měsíců od vstupu do studie

• Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

  1. Renální funkce definovaná jako (vypočtená clearance kreatininu nebo radioizotopová glomerulární filtrace (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 NEBO sérový kreatinin na základě věku/pohlaví
  2. alaninaminotransferáza (ALT) <= 5násobek horní hranice normálu (ULN) pro věk;
  3. Bilirubin < 2,0 mg/dl;
  4. Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně a pulsní oxygenace > 91 % na vzduchu v místnosti
  5. Zkrácená frakce levé komory (LVSF) ≥ 28 % potvrzená echokardiogramem nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % potvrzená echokardiogramem nebo MUGA do 7 dnů od screeningu
• Kostní dřeň s ≥ 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení při screeningu
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Věk 3 v době screeningu podle protokolu do 21 let v době počáteční diagnózy
• Karnofsky (věk ≥ 16 let) nebo Lansky (věk < 16 let) výkonnostní stav ≥ 50 při screeningu
• Před jakýmikoli postupy studie je nutné získat podepsaný písemný informovaný souhlas a souhlasné formuláře (pokud jsou použitelné).
• Jakmile jsou potvrzena všechna ostatní kritéria způsobilosti, musí být produkt aferézy nemobilizovaných buněk přijat a přijat výrobním místem. Poznámka: Produkt Apheresis nebude odeslán nebo posouzen k přijetí výrobním místem, dokud nebude obdrženo zdokumentované potvrzení všech ostatních kritérií způsobilosti.
• Pacienti s aktivní leukémií CNS definovanou pouze jako CNS-3 podle nálezů CSF jsou způsobilí, ale bude jim infuze CTL019 odložena, dokud se onemocnění CNS nezredukuje na CNS-1 nebo CNS-2 podle nálezů CSF. Pacienti s jinými formami aktivního leukemického postižení CNS-3, jako je parenchymální nebo oční onemocnění CNS, postižení hlavových nervů nebo významné leptomeningeální onemocnění, nejsou způsobilí. Takoví pacienti s jinými formami leukemického postižení CNS-3 (nepostižení CSF) jsou však vhodní, pokud existuje dokumentovaný důkaz stabilizace onemocnění po dobu alespoň 3 měsíců před infuzí CTL019. Pacienti nesmí mít žádnou akutní/přetrvávající neurologickou toxicitu > stupeň 1 s výjimkou anamnézy kontrolovaných záchvatů nebo fixovaných neurologických deficitů, které byly stabilní/zlepšující se během posledních 3 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• Izolovaný relaps extramedulárního onemocnění
• Pacienti se souběžným genetickým syndromem: jako jsou pacienti s Fanconiho anémií, Kostmannovým syndromem, Shwachmanovým syndromem nebo jakýmkoli jiným známým syndromem selhání kostní dřeně. Pacienti s Downovým syndromem nebudou vyloučeni.
• Pacienti s Burkittovým lymfomem/leukémií (tj. pacienti se zralou B-buněčnou ALL, leukémií s B-buňkami [pozitivní povrchový imunoglobulin (sIg) a kappa nebo lambda omezená pozitivita] ALL, s morfologií FAB L3 a/nebo translokací MYC)
• Předchozí malignita, kromě karcinomu in situ kůže nebo děložního čípku léčeného s léčebným záměrem a bez známek aktivního onemocnění
• Předchozí léčba přípravkem genové terapie
• Léčba jakoukoli předchozí terapií anti-CD19/anti-CD3 nebo jakoukoli jinou terapií anti-CD19
• Přítomnost akutní nebo rozsáhlé chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) 2. až 4. stupně
• Pacient se během posledních 30 dnů před screeningem zúčastnil výzkumné výzkumné studie s použitím zkoumané látky
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy. POZNÁMKA: Účastnice studie s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 48 hodin před infuzí
• Aktivní nebo latentní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C (test do 8 týdnů od screeningu) nebo jakákoli nekontrolovaná infekce při screeningu
• HIV pozitivní test do 8 týdnů od screeningu

• Následující léky jsou vyloučeny:

  1. Steroidy: Terapeutické systémové dávky steroidů musí být ukončeny > 72 hodin před infuzí CTL019. Jsou však povoleny následující fyziologické substituční dávky steroidů: < 12 mg/m2/den hydrokortison nebo ekvivalent
  2. Alogenní buněčná terapie: Jakákoli infuze dárcovských lymfocytů (DLI) musí být dokončena > 6 týdnů před infuzí CTL019
  3. Terapie GVHD: Jakýkoli systémový lék používaný pro GVHD musí být zastaven > 4 týdny před infuzí CTL019, aby se potvrdilo, že není pozorována recidiva GVHD (např. inhibitory kalcineurinu, metotrexát nebo jiná chemoterapeutika, mykofenolát, rapamycin, thalidomid nebo imunosupresivní protilátky, jako je anti-CD20 (rituximab), protinádorový nekrotický faktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] nebo anti- receptor interleukinu 6 [anti-IL6R], systémové steroidy)
  4. Chemoterapie:
• Inhibitory tyrosinkinázy a hydroxymočovina musí být zastaveny > 72 hodin před infuzí CTL019
• Následující léky musí být vysazeny > 1 týden před infuzí CTL019 a neměly by být podávány současně nebo po lymfodepleční chemoterapii: vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, metotrexát < 25 mg/m2, cytosinarabinosid < 100 mg/m2/den , asparagináza (nepegylovaná)
• Následující léky musí být vysazeny > 2 týdny před infuzí CTL019: záchranná chemoterapie (např. klofarabin, cytosinarabinosid > 100 mg/m2, antracykliny, cyklofosfamid, methotrexát ≥ 25 mg/m2), kromě požadovaných léků pro chemoterapii snižující lymfodepleci
• Pegylovaná asparagináza musí být zastavena > 4 týdny před infuzí CTL019, např. Profylaxe onemocnění CNS:
• Léčba profylaxe CNS musí být ukončena > 1 týden před infuzí CTL019 (např. intratekální methotrexát) f. Radioterapie:
• Místo záření mimo CNS musí být dokončeno > 2 týdny před infuzí CTL019

• CNS řízené záření musí být dokončeno > 8 týdnů před infuzí CTL019 g. Protilátky proti T lymfocytům: Podávání jakékoli lytické nebo toxické protilátky T lymfocytů (např. alemtuzumab) během 8 týdnů před CTL019 je zakázán, protože zbytkové lytické hladiny mohou zničit buňky CTL019 podané infuzí a/nebo zabránit jejich expanzi in vivo. Pokud byla taková látka podána během 8 týdnů před CTL019, kontaktujte sponzora, zvažte konzultaci s odborníkem na farmakologii a zvažte měření zbytkových hladin léku, je-li to možné, před infuzí CTL019 Ženy ve fertilním věku (definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) a všichni mužští účastníci, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi CTL019. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  1. Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení NEJSOU přijatelné metody antikoncepce
  2. Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  3. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta
  4. Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
  5. Použití IUD je vyloučeno kvůli zvýšenému riziku infekce a krvácení u této populace. IUD zavedené před souhlasem však může zůstat na místě a je nařízena druhá metoda antikoncepce
  6. V případě užívání perorální antikoncepce musí být ženy stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

Ženy, které nemají reprodukční potenciál (definované jako <11 let, Tannerovo stadium 1, postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. neměly žádnou menstruaci) nebo podstoupily hysterektomii, bilaterální salpingektomii a/nebo bilaterální ooforektomii ) jsou způsobilé, aniž by vyžadovaly použití antikoncepce. Ženy, které ještě nemají reprodukční potenciál, musí souhlasit s použitím přijatelných forem antikoncepce, když dosáhnou reprodukčního potenciálu, pokud do 1 roku od CTL019 nebo pokud jsou v krvi přítomny CAR buňky pomocí PCR. Přijatelná dokumentace zahrnuje písemnou nebo ústní dokumentaci sdělenou lékařem nebo klinickým personálem jednoho z následujících:

1. Demografické údaje ukazují věk < 11
2. Fyzikální vyšetření indikuje Tannerovo stadium 1
3. Zpráva/dopis lékaře
4. Operativní zpráva nebo jiná zdrojová dokumentace v záznamu pacienta
5. Shrnutí vypouštění
6. Měření folikuly stimulujícího hormonu se zvýšilo do rozmezí menopauzy