Anti-CHIKV-hyperimmuunisten suonensisäisten immunoglobuliinien kliininen arviointi (CHIKIVIG-01)

Tutkittava populaatio koostuu vastasyntyneistä, jotka ovat syntyneet äideille, joilla on Chikungunya-taudin kliinisiä oireita kuusi päivää ennen ja kaksi päivää synnytyksen jälkeen. Nämä vastasyntyneet altistuvat siksi suurelle riskille saada vakava Chikungunya-infektion muoto. Useimmissa tapauksissa tämän riskin todellisuus on osoitettu positiivisella CHIKV RT-PCR:llä äidin verestä ennen synnytystä.

Viittaukset kirjallisuuteen ja aineistoon, jotka ovat merkityksellisiä tutkimuksen kannalta ja jotka antavat taustaa tutkimukselle.

Chikungunya-virus on havaittu ihmisissä Karibian alueella ensimmäisen kerran marraskuussa 2013 (St-Martinin saari). Helmikuuhun 2014 mennessä virus oli levinnyt useille muille Karibian saarille sekä Ranskan Guyanaan, Etelä-Amerikkaan.

Chikungunya-epidemian (CHIK) puhkeamisen aikana, joka vaikutti Réunionin saarelle vuosina 2005/2006, 50 %:lla vireemista äideistä raportoitiin vastasyntyneiden infektioiden muotoja, jotka saivat äidiltä lapselle tartunnan (MTCT) synnytyksen aikana. sairastuvuus. MTCT esiintyi vain, kun äiti oli vireeminen synnytyksen aikaan. Vireminen ajanjakso alkaa 2 päivää ennen oireiden alkamista ja kestää kuusi päivää ensimmäisten oireiden jälkeen. Infektoituneilla vastasyntyneillä, jotka olivat saastuneet synnytyksen aikana, oireet ilmaantuivat keskimäärin 4 päivän itämisajan jälkeen. Kaikki vastasyntyneiden CHIK-tapaukset olivat oireellisia ja vakavien muotojen määrä oli noin 50 %; nämä vakavat muodot johtuivat ensisijaisesti keskushermoston vaurioista, jotka usein jättivät pysyviä vaurioita (kohtaukset, aivohalvaus).

Vastasyntyneiden Chikungunya-taudin vakavuuden ja aivohalvauksen aiheuttaman taakan vuoksi on välttämätöntä tunnistaa turvallinen ja tehokas ennaltaehkäisevä ja/tai parantava toimenpide.

Oletamme, että hyperimmuunisten ihmisen suonensisäisten immunoglobuliinien antaminen vastasyntyneille, jotka ovat alttiita suurelle Chikungunya-infektion vakavan muodon riskille, on riittävän turvallista oikeuttaakseen sen arvioinnin avoimessa ei-satunnaistetussa tutkimuksessa, jonka tarkoituksena on vahvistaa tämän toimenpiteen turvallisuus ja alustavasti arvioida tehokkuutta.

Vaikka tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida hyperimmuunisten ihmisen suonensisäisten immunoglobuliinien turvallisuutta vastasyntyneillä, osallistuville vastasyntyneille odotetaan selkeää mahdollista yksilöllistä hyötyä, nimittäin pienentynyttä Chikungunya-taudin vakavan muodon kehittymisen riskiä, ​​erityisesti mitä tulee korkeaan rasittaa keskushermoston komplikaatioita (kohtaukset, aivohalvaus). Tämä on suuri ongelma, koska ensimmäinen monimutkainen vastasyntyneen Chikungunya-tapaus on jo ilmennyt Martiniquella tammikuussa 2014 (kliinisiä ilmenemismuotoja olivat kuume, kipu, ihottuma ja enkefalopatia neljän päivän ikäisellä vastasyntyneellä).

Jos tämä tutkimus osoittaa turvallisuuden ja on yhdenmukainen anti-CHIKV-hyperimmuunisten suonensisäisten immunoglobuliinien mahdollisen tehon kanssa, tämä tasoittaisi tietä vaiheen III tutkimukselle, jonka päätavoitteena olisi vahvistaa strategian tehokkuus, myös muissa tilanteissa, erityisesti henkilöillä, joilla on vakavan sairauden riski, kuten altistuneet vastasyntyneet ja aikuiset, joilla on perussairaus.

Tämä olisi myös todiste tällaiselle terapeuttiselle/ehkäisevälle strategialle muissa vakavissa esiin tulevissa tartuntataudeissa, kuten arboviraalisissa sairauksissa tai virusperäisissä verenvuotokuumeissa, niin kauan kuin erityistä lääkettä tai rokotetta ei ole saatavilla.

Chikungunyassa vakavan muodon kehittymisen riski on suuri vastasyntyneillä, jotka ovat syntyneet CHIKV-vireemisille äideille. Keskushermoston komplikaatiot ovat suurin huolenaihe, koska ne ovat sekä yleisiä että usein yhteydessä pysyviin aivovaurioihin.

Tähän mennessä ei ole löydetty tehokasta hoitostrategiaa tähän tilanteeseen.

Hyperimmuunisten anti-CHICKV-immunoglobuliinien antaminen suonensisäisesti on osoittautunut tehokkaaksi estämään Chikungunya-taudin kehittymistä vastasyntyneen hiirimallissa.

Useat satunnaistetut kliiniset tutkimukset osoittivat, että suonensisäiset immunoglobuliinit olivat turvallisia, kun niitä annettiin vastasyntyneille ja imeväisille.

Ensimmäiset vastasyntyneen Chikungunya-infektiotapaukset on tunnistettu Ranskan Länsi-Intiassa nykyisen epidemian puhkeamisen jälkeen, ja ainakin yksi tapaus liittyi keskushermostokomplikaatioihin.

Kliiniseen tutkimukseen osallistuvien neljän sairaalan lastenlääkäreihin ja neonatologeihin on otettu yhteyttä. He ilmoittivat haluavansa tarjota mahdollisesti tehokasta hoitoa vastasyntyneille, jotka ovat alttiina suurelle Chikungunya-infektion kehittymisriskille, ja he ovat vakuuttuneita siitä, että tällainen hoito olisi vastasyntyneille vaaraton, perustuen heidän omaan kokemukseensa moniarvoisten suonensisäisten immunoglobuliinien käytöstä. .

Chikungunya-infektiolle, etenkään vaikeille vastasyntyneiden muodoille, ei ole toistaiseksi tunnistettu erityistä hoitoa. Vaikka anti-CHIKV-hyperimmuuni-immunoglobuliinien teho ja turvallisuus on osoitettu vastasyntyneillä hiirillä, tällaista tutkimusta ei ole toistaiseksi tehty ihmisillä. Siksi tämä tutkimus olisi ensimmäinen, joka arvioi tätä lupaavaa terapeuttista interventiota.

Tämän tutkimuksen odotetaan myös antavan uutta tietoa vastasyntyneiden Chikungunya-infektion luonnollisesta historiasta sekä viruksen leviämisen patofysiologiasta (transplacentaalisesti synnytyksen aikana ja/tai sikiön etenemisen aikana sukupuolielimiin). Itse asiassa kvantitatiivisten CHIKV RT PCR -tiitterien vertailu äidin virtsassa synnytyksen, istukan ja vastasyntyneen veressä ja muissa nesteissä sekä istukan mikroperfuusiomerkkien (istukan alkalinen fosfataasi napanuoraveressä) määrittämisen pitäisi tuoda valoa tähän asiaan.

Ensisijainen päätetapahtuma: Ensisijainen päätetapahtuma arvioidaan kaikilla tutkimukseen osallistuneilla vastasyntyneillä. Anti-CHIK IVIG:n siedettävyys ja turvallisuus arvioidaan arvioimalla avoimen valtimotiehyen, nekrotisoivan enterokoliitin, keuhkoverenvuotojen, takykardian tai hypotension esiintymistiheyttä anti-CHIKV IVIG -infuusion aikana, hemolyyttistä anemiaa, hyponatremiaa ja askitesta.

Toissijaiset päätetapahtumat: Toissijaisia ​​päätepisteitä arvioidaan vain vastasyntyneillä, jotka ovat syntyneet äideille, joilla oli selvä CHIKV-infektio.

Ensisijainen tavoite:

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida suonensisäisesti annettujen anti-CHIKV-hyperimmuuni-immunoglobuliinien siedettävyyttä ja turvallisuutta vastasyntyneille, jotka ovat alttiina suurelle CHIKV:n MTCT-riskille, eli jotka ovat syntyneet äidille, jolla on selvä tai mahdollinen CHIKV-infektio synnytyksen aikana.

Toissijaiset tavoitteet:

Kokeen toissijaisena tavoitteena on arvioida suonensisäisesti annettujen anti-CHIKV-hyperimmuuni-immunoglobuliinien tehoa vastasyntyneiden alaryhmässä, jonka äideillä on selvä CHIKV-infektio.

Vastasyntyneet luokitellaan johonkin seuraavista kolmesta kategoriasta:

• Vastasyntyneen CHIKV:n kliininen sairaus:

  • Akuutin CHIKV-infektion kliiniset oireet
  • Infektion osoittaminen, joka perustuu CHIKV IgM -serokonversioon ja/tai CHIKV-viremian tunnistamiseen (positiivinen CHIKV qRT-PCR päivänä 3),

• Vastasyntyneen CHIKV-oireeton infektio:

  • Kaikkien CHIV-infektioon liittyvien oireiden puuttuminen
  • Infektion osoittaminen, joka perustuu CHIKV IgM -serokonversioon ja/tai CHIKV-viremian tunnistamiseen (positiivinen CHIKV qRT-PCR päivänä 3),

• Vastasyntyneen CHIKV-infektio poissuljettu:

  • CHIKV IgM -serokonversion puuttuminen

Yhteiskunta- ja käyttäytymistieteellinen tutkimus:

Samanaikaisesti teemme yhteiskunta- ja käyttäytymistieteellisen tutkimuksen, jonka tarkoituksena on arvioida tekijöitä, jotka liittyvät vanhempien päätökseen osallistua kliiniseen tutkimukseen tai olla osallistumatta kliiniseen tutkimukseen sen erityisessä kontekstissa (ilmaantuva sairaus, terapeuttinen interventio vastasyntyneessä, kutsu osallistua kliiniseen tutkimukseen). synnytyksen jälkeinen aika, lyhyt aika päätöksentekoon.