Avaliação Clínica de Imunoglobulinas Intravenosas Hiperimunes Anti-CHIKV (CHIKIVIG-01)

A população a ser estudada será composta por neonatos nascidos de mães com quadro clínico de Chikungunya seis dias antes e dois dias após o parto. Esses recém-nascidos estarão, portanto, expostos a um alto risco de desenvolver uma forma grave de infecção por Chikungunya. Na maioria dos casos, a realidade desse risco terá sido demonstrada por um CHIKV RT-PCR positivo no sangue materno coletado antes do parto.

Referências à literatura e dados relevantes para o estudo e que fornecem informações sobre o estudo.

O vírus Chikungunya foi detectado em humanos na área do Caribe pela primeira vez em novembro de 2013 (Ilha de St-Martin). Em fevereiro de 2014, o vírus havia se espalhado para várias outras ilhas do Caribe, bem como para a Guiana Francesa, América do Sul.

Durante o surto de Chikungunya (CHIK) que afetou a Ilha da Reunião em 2005/2006, as formas neonatais de infecções adquiridas por transmissão vertical (MTCT) durante o parto foram relatadas em 50% das mães virêmicas e associadas a altas morbidade. A transmissão vertical ocorreu apenas quando a mãe estava virêmica no momento do parto. O período virêmico começa 2 dias antes do início dos sintomas e dura seis dias após os primeiros sintomas. Em recém-nascidos infectados contaminados durante o trabalho de parto, os sintomas apareceram após um período médio de incubação de 4 dias. Todos os casos de CHIK neonatal eram sintomáticos e a taxa de formas graves era de cerca de 50%; essas formas graves foram causadas principalmente por danos ao sistema nervoso central, muitas vezes deixando danos permanentes (convulsões, paralisia cerebral).

Devido à gravidade da Chikungunya em neonatos e ao peso da paralisia cerebral, é imperativo identificar uma intervenção preventiva e/ou curativa segura e eficaz.

Nossa hipótese é que a administração de imunoglobulinas intravenosas humanas hiperimunes a recém-nascidos expostos a alto risco de forma grave de infecção por Chikungunya é segura o suficiente para justificar sua avaliação em um ensaio aberto não randomizado com o objetivo de confirmar a segurança e avaliar preliminarmente a eficácia desta intervenção.

Embora o objetivo primário do ensaio seja avaliar a segurança das imunoglobulinas intravenosas humanas hiperimunes em recém-nascidos, espera-se um claro benefício individual potencial para os recém-nascidos participantes, nomeadamente uma diminuição do risco de desenvolvimento de uma forma grave de Chikungunya, especialmente em termos de alta sobrecarregar as complicações do sistema nervoso central (convulsões, paralisia cerebral). Esta é uma questão importante, pois o primeiro caso de Chikungunya neonatal complicado já ocorreu na Martinica em janeiro de 2014 (as manifestações clínicas incluíram febre, dor, erupção cutânea e encefalopatia em um recém-nascido de quatro dias).

Caso este ensaio demonstre segurança e seja compatível com a potencial eficácia das imunoglobulinas intravenosas hiperimunes anti-CHIKV, isso abriria caminho para a realização de um ensaio de fase III cujo objetivo principal seria confirmar a eficácia da estratégia, inclusive em outras situações, particularmente em indivíduos com risco de doença grave, como neonatos expostos e adultos com condições subjacentes.

Isso também seria uma prova de conceito para tal estratégia terapêutica/preventiva em outras doenças infecciosas emergentes graves, como arboviroses ou febres hemorrágicas virais, desde que nenhum medicamento ou vacina específica esteja disponível.

O risco de desenvolver uma forma grave de Chikungunya é alto em neonatos nascidos de mães virêmicas do CHIKV. As complicações do sistema nervoso central representam a preocupação mais importante porque são frequentes e frequentemente associadas a danos cerebrais permanentes.

Até o momento, nenhuma estratégia terapêutica eficaz foi identificada nesta situação.

A administração de imunoglobulinas intravenosas hiperimunes anti-CHICKV provou ser eficaz na prevenção do desenvolvimento de Chikungunya em um modelo de camundongo neonatal.

Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram que as imunoglobulinas intravenosas são seguras quando administradas a neonatos e lactentes.

Os primeiros casos de infecção neonatal por Chikungunya foram identificados nas Índias Ocidentais Francesas desde o início do surto atual e pelo menos um caso foi associado a complicações do SNC.

Os pediatras e neonatologistas que trabalham nos quatro hospitais que participarão do ensaio clínico foram contatados. Eles expressaram que estão empenhados em fornecer uma terapia potencialmente eficaz para recém-nascidos expostos a um alto risco de desenvolver infecção por Chikungunya e estão convencidos de que tal tratamento seria inofensivo para neonatos, com base em sua própria experiência com o uso de imunoglobulinas intravenosas polivalentes .

Nenhum tratamento específico foi identificado até o momento para a infecção por Chikungunya, especialmente para as formas neonatais graves. Embora a eficácia e a segurança das imunoglobulinas hiperimunes anti-CHIKV tenham sido demonstradas em camundongos neonatos, até o momento nenhum estudo desse tipo foi realizado em humanos. Portanto, este estudo seria o primeiro a avaliar esta promissora intervenção terapêutica.

Espera-se também que este estudo forneça novas informações sobre a história natural da infecção por Chikungunya em neonatos, bem como sobre a fisiopatologia da transmissão viral (por via transplacentária durante o trabalho de parto e/ou durante a progressão fetal para o trato genital). Na verdade, a comparação de títulos quantitativos de CHIKV RT PCR na urina da mãe no momento do parto, placenta e sangue e outros fluidos do recém-nascido, bem como a determinação de marcadores de microperfusão placentária (fosfatase alcalina placentária no sangue do cordão) deve esclarecer essa questão.

Endpoint primário: O endpoint primário será avaliado em todos os recém-nascidos inscritos. A tolerabilidade e a segurança do anti-CHIK IVIG serão avaliadas pela frequência de persistência do canal arterial, enterocolite necrosante, hemorragia pulmonar, taquicardia ou hipotensão durante a infusão anti-CHIKV IVIG, anemia hemolítica, hiponatremia e ascite.

Desfechos secundários: Os pontos finais secundários serão avaliados apenas em neonatos nascidos de mães que tiveram uma infecção definitiva por CHIKV.

Objetivo primário:

O objetivo principal do estudo é avaliar a tolerabilidade e a segurança das imunoglobulinas hiperimunes anti-CHIKV administradas por via intravenosa a recém-nascidos expostos a alto risco de transmissão vertical de CHIKV, ou seja, filhos de mães com infecção definitiva ou possível por CHIKV no momento do parto.

Objetivos secundários:

O objetivo secundário do estudo é avaliar a eficácia das imunoglobulinas hiperimunes anti-CHIKV administradas por via intravenosa no subgrupo de neonatos nascidos de mães com infecção definitiva por CHIKV.

Os neonatos serão classificados em uma das 3 categorias a seguir:

• Doença clínica do CHIKV neonatal:

  • Sintomas clínicos consistentes com infecção aguda por CHIKV
  • Demonstração de infecção com base na soroconversão CHIKV IgM e/ou identificação de viremia CHIKV (QRT-PCR CHIKV positivo no Dia 3),

• Infecção assintomática neonatal por CHIKV:

  • Ausência de qualquer sintoma consistente com infecção por CHIV
  • Demonstração de infecção com base na soroconversão CHIKV IgM e/ou identificação de viremia CHIKV (QRT-PCR CHIKV positivo no Dia 3),

• Infecção neonatal por CHIKV excluída:

  • Ausência de soroconversão CHIKV IgM

Pesquisa de Ciências Sociais e Comportamentais:

Paralelamente, iremos realizar um inquérito de Ciências Sociais e Comportamentais com o objetivo de avaliar os fatores associados à decisão parental de participar ou não no ensaio clínico, dado o seu contexto peculiar (doença emergente, intervenção terapêutica num recém-nascido, convite para participar no período periparto, curto período de tempo para tomada de decisão.