Valutazione clinica delle immunoglobuline endovenose iperimmuni anti-CHIKV (CHIKIVIG-01)

La popolazione da studiare sarà composta da neonati nati da madri che presentano sintomi clinici di Chikungunya entro sei giorni prima e due giorni dopo il parto. Questi neonati saranno quindi esposti ad un alto rischio di sviluppare una forma grave di infezione da Chikungunya. Nella maggior parte dei casi la realtà di questo rischio sarà stata dimostrata da un CHIKV RT-PCR positivo su sangue materno prelevato prima del parto.

Riferimenti alla letteratura e ai dati che sono rilevanti per lo studio e che forniscono il background dello studio.

Il virus Chikungunya è stato rilevato per la prima volta nell'uomo nell'area caraibica nel novembre 2013 (isola di St-Martin). A febbraio 2014, il virus si era diffuso in diverse altre isole dei Caraibi, nonché nella Guyana francese, in Sud America.

Durante l'epidemia di Chikungunya (CHIK) che ha colpito l'isola di Reunion nel 2005/2006, le forme neonatali di infezioni acquisite per trasmissione da madre a figlio (MTCT) durante il parto, sono state riportate nel 50% delle madri viremiche e associate ad alti livelli di morbilità. MTCT si è verificato solo quando la madre era viremica al momento del parto. Il periodo viremico inizia 2 giorni prima della comparsa dei sintomi e dura sei giorni dopo i primi sintomi. Nei neonati infetti contaminati durante il travaglio, i sintomi sono comparsi dopo un periodo medio di incubazione di 4 giorni. Tutti i casi neonatali di CHIK erano sintomatici e il tasso di forme gravi era di circa il 50%; queste forme gravi erano principalmente dovute a danni al sistema nervoso centrale, che spesso lasciavano danni permanenti (convulsioni, paralisi cerebrale).

A causa della gravità della Chikungunya nei neonati e del peso della paralisi cerebrale, è imperativo identificare un intervento preventivo e/o curativo sicuro ed efficace.

Ipotizziamo che la somministrazione di immunoglobuline umane iperimmuni per via endovenosa a neonati esposti ad un alto rischio di forma grave di infezione da Chikungunya sia sufficientemente sicura da giustificare la sua valutazione in uno studio aperto non randomizzato volto a confermare la sicurezza e valutare preliminarmente l'efficacia di questo intervento.

Sebbene l'obiettivo primario dello studio sia valutare la sicurezza delle immunoglobuline umane iperimmuni per via endovenosa nei neonati, ci si attende un chiaro potenziale beneficio individuale per i neonati partecipanti, vale a dire una riduzione del rischio di sviluppo di una forma grave di Chikungunya, soprattutto in termini di carico complicanze del sistema nervoso centrale (convulsioni, paralisi cerebrale). Questo è un problema importante poiché il primo caso di Chikungunya neonatale complicato si è già verificato in Martinica nel gennaio 2014 (le manifestazioni cliniche includevano febbre, dolore, eruzione cutanea ed encefalopatia in un neonato di quattro giorni).

Se questo studio dimostra sicurezza ed è coerente con la potenziale efficacia delle immunoglobuline iperimmuni anti-CHIKV per via endovenosa, ciò aprirebbe la strada alla realizzazione di uno studio di fase III il cui obiettivo principale sarebbe confermare l'efficacia della strategia, anche in altre situazioni, in particolare negli individui a rischio di malattia grave come i neonati esposti e gli adulti con patologie preesistenti.

Ciò costituirebbe anche una prova di concetto per tale strategia terapeutica/preventiva in altre gravi malattie infettive emergenti come le malattie arbovirali o le febbri emorragiche virali, a condizione che non sia disponibile alcun farmaco o vaccino specifico.

Il rischio di sviluppare una forma grave nella Chikungunya è alto nei neonati nati da madri CHIKV-viremiche. Le complicanze del sistema nervoso centrale rappresentano la preoccupazione più importante perché sono frequenti e frequentemente associate a danni cerebrali permanenti.

Ad oggi non è stata individuata alcuna strategia terapeutica efficace in questa situazione.

La somministrazione di immunoglobuline iperimmuni anti-CHICKV per via endovenosa si è dimostrata efficace nel prevenire lo sviluppo di Chikungunya in un modello murino neonatale.

Diversi studi clinici randomizzati hanno dimostrato che le immunoglobuline per via endovenosa sono sicure quando somministrate a neonati e lattanti.

I primi casi di infezione neonatale da Chikungunya sono stati identificati nelle Indie occidentali francesi dall'inizio dell'attuale epidemia e almeno un caso è stato associato a complicanze del sistema nervoso centrale.

Sono stati contattati pediatri e neonatologi che lavorano nei quattro ospedali che parteciperanno alla sperimentazione clinica. Hanno espresso il desiderio di fornire una terapia potenzialmente efficace ai neonati esposti ad un alto rischio di sviluppare l'infezione da Chikungunya e sono convinti che tale trattamento sarebbe innocuo per i neonati, sulla base della loro esperienza con l'uso di immunoglobuline polivalenti per via endovenosa .

Ad oggi non è stato identificato alcun trattamento specifico per l'infezione da Chikungunya, in particolare per le forme neonatali gravi. Mentre l'efficacia e la sicurezza delle immunoglobuline iperimmuni anti-CHIKV sono state dimostrate nei topi neonati, ad oggi nessuno studio di questo tipo è stato condotto negli esseri umani. Pertanto questo studio sarebbe il primo a valutare questo promettente intervento terapeutico.

Si prevede inoltre che questo studio fornirà nuove informazioni sulla storia naturale dell'infezione da Chikungunya nei neonati nonché sulla fisiopatologia della trasmissione virale (per via transplacentare durante il travaglio e/e durante la progressione fetale nel tratto genitale). In realtà il confronto dei titoli quantitativi di CHIKV RT PCR nell'urina della madre al momento del parto, nella placenta, nel sangue del neonato e in altri fluidi, così come la determinazione dei marker di microperfusione placentare (fosfatasi alcalina placentare nel sangue del cordone ombelicale) dovrebbe far luce su questo problema.

Endpoint primario: l'endpoint primario sarà valutato in tutti i neonati arruolati. Tollerabilità e sicurezza delle IVIG anti-CHIK saranno valutate valutando la frequenza di dotto arterioso pervio, enterocolite necrotizzante, emorragia polmonare, tachicardia o ipotensione durante l'infusione di IVIG anti-CHIKV, anemia emolitica, iponatriemia e ascite.

Endpoint secondari: gli endpoint secondari saranno valutati solo nei neonati nati da madri che hanno avuto un'infezione CHIKV definita.

Obiettivo primario:

L'obiettivo primario dello studio è valutare la tollerabilità e la sicurezza delle immunoglobuline iperimmuni anti-CHIKV somministrate per via endovenosa a neonati esposti ad alto rischio di MTCT di CHIKV, cioè nati da una madre con infezione da CHIKV definita o possibile al momento del parto.

Obiettivi secondari:

L'obiettivo secondario dello studio è valutare l'efficacia delle immunoglobuline iperimmuni anti-CHIKV somministrate per via endovenosa nel sottogruppo di neonati nati da madri con infezione definita da CHIKV.

I neonati saranno classificati in una delle seguenti 3 categorie:

• Malattia clinica neonatale da CHIKV:

  • Sintomi clinici compatibili con infezione acuta da CHIKV
  • Dimostrazione dell'infezione basata sulla sieroconversione IgM CHIKV e/o identificazione della viremia CHIKV (QRT-PCR CHIKV positiva al giorno 3),

• Infezione neonatale asintomatica da CHIKV:

  • Assenza di qualsiasi sintomo compatibile con l'infezione da CHIV
  • Dimostrazione dell'infezione basata sulla sieroconversione IgM CHIKV e/o identificazione della viremia CHIKV (QRT-PCR CHIKV positiva al giorno 3),

• Infezione neonatale da CHIKV esclusa:

  • Assenza di sieroconversione CHIKV IgM

Indagine sulle scienze sociali e comportamentali:

Parallelamente, condurremo un'indagine di Scienze Sociali e Comportamentali volta a valutare i fattori associati alla decisione dei genitori di partecipare o meno alla sperimentazione clinica, dato il suo peculiare contesto (malattia emergente, intervento terapeutico in un neonato, invito a partecipare alla sperimentazione periodo peri-partum, breve periodo di tempo per il processo decisionale.