Az anti-CHIKV hiperimmun intravénás immunglobulinok klinikai értékelése (CHIKIVIG-01)

A vizsgálandó populáció olyan újszülöttekből áll, akik olyan anyáktól születtek, akiknél a Chikungunya klinikai tünetei a szülés előtt hat napon belül és a szülés utáni két napon belül jelentkeznek. Ezért ezek az újszülöttek nagy kockázatnak vannak kitéve a Chikungunya fertőzés súlyos formájának kialakulásának. A legtöbb esetben ennek a kockázatnak a valóságát a szülés előtt vett anyai vérből származó pozitív CHIKV RT-PCR igazolja.

Hivatkozások a vizsgálat szempontjából releváns irodalomra és adatokra, amelyek hátteret nyújtanak a vizsgálathoz.

A Chikungunya vírust először 2013 novemberében mutatták ki emberekben a karibi térségben (St-Martin-szigeten). 2014 februárjára a vírus több más karibi szigetre, valamint Francia Guyanára, Dél-Amerikára is átterjedt.

A Chikungunya (CHIK) kitörése során, amely a Réunion-szigetet érintette 2005/2006-ban, a szülés során anyáról gyermekre terjedő fertőzések (MTCT) újszülöttkori formáit a virémiás anyák 50%-ánál jelentették, és magas újszülöttséggel társultak. morbiditás. Az MTCT csak akkor fordult elő, ha az anya virémiás volt a szülés idején. A virémiás időszak a tünetek megjelenése előtt 2 nappal kezdődik, és az első tünetek megjelenését követően hat napig tart. A vajúdás során fertőzött fertőzött újszülötteknél a tünetek átlagosan 4 napos lappangási idő után jelentkeztek. Minden újszülött CHIK eset tüneti volt, és a súlyos formák aránya körülbelül 50% volt; ezek a súlyos formák elsősorban a központi idegrendszer károsodásai miatt alakultak ki, amelyek gyakran maradandó károsodást okoztak (görcsrohamok, agyi bénulás).

Az újszülötteknél a Chikungunya súlyossága és az agyi bénulás terhe miatt elengedhetetlen egy biztonságos és hatékony megelőző és/vagy gyógyító beavatkozás azonosítása.

Feltételezzük, hogy a hiperimmun humán intravénás immunglobulinok a Chikungunya fertőzés súlyos formájának magas kockázatának kitett újszülöttek számára elég biztonságos ahhoz, hogy indokolttá tegye annak értékelését egy nyílt, nem randomizált vizsgálatban, amelynek célja a beavatkozás biztonságosságának és hatékonyságának előzetes felmérése.

Bár a vizsgálat elsődleges célja a hiperimmun humán intravénás immunglobulinok újszülötteknél történő biztonságosságának felmérése, egyértelmű potenciális egyéni előny várható a résztvevő újszülöttek számára, nevezetesen a Chikungunya súlyos formája kialakulásának kockázatának csökkenése, különösen a magas központi idegrendszeri szövődmények (görcsrohamok, agyi bénulás) terhelése. Ez komoly probléma, mivel az első komplikált újszülöttkori Chikungunya-eset már Martinique-on előfordult 2014 januárjában (a klinikai megnyilvánulások közé tartozott a láz, a fájdalom, a bőrkiütés és az agyvelőbántalom egy négynapos újszülöttnél).

Ha ez a vizsgálat biztonságosságot mutat, és összhangban van az anti-CHIKV hiperimmun intravénás immunglobulinok potenciális hatékonyságával, ez megnyitná az utat egy fázis III vizsgálat megvalósításához, amelynek fő célja a stratégia hatékonyságának megerősítése, beleértve más helyzeteket is, különösen azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a súlyos betegségek kockázata, mint például az expozíciónak kitett újszülöttek és az alapbetegségben szenvedő felnőttek.

Ez egyben az ilyen terápiás/megelőző stratégiák koncepciójának bizonyítéka is lenne más súlyos, kialakulóban lévő fertőző betegségekben, például arbovirális betegségekben vagy vírusos vérzéses lázban, mindaddig, amíg nem áll rendelkezésre specifikus gyógyszer vagy vakcina.

A súlyos forma kialakulásának kockázata Chikungunya-ban magas a CHIKV-virémiás anyáktól született újszülötteknél. A központi idegrendszeri szövődmények jelentik a legfontosabb problémát, mivel ezek gyakoriak és gyakran társulnak maradandó agykárosodáshoz.

A mai napig nem azonosítottak hatékony terápiás stratégiát ebben a helyzetben.

A hiperimmun anti-CHICKV intravénás immunglobulinok beadása hatékonynak bizonyult a Chikungunya kialakulásának megelőzésében újszülött egérmodellben.

Számos randomizált klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az intravénás immunglobulinok biztonságosak, ha újszülötteknek és csecsemőknek adják be.

Az újszülöttkori Chikungunya-fertőzés első eseteit Francia Nyugat-Indiában azonosították a jelenlegi járvány kitörése óta, és legalább egy eset központi idegrendszeri szövődményekkel járt.

Felvették a kapcsolatot a klinikai vizsgálatban részt vevő négy kórházban dolgozó gyermekorvosokkal és neonatológusokkal. Kifejezték, hogy szeretnének potenciálisan hatékony terápiát nyújtani a Chikungunya-fertőzés kialakulásának magas kockázatának kitett újszülöttek számára, és meg vannak győződve arról, hogy ez a kezelés a polivalens intravénás immunglobulinok alkalmazásával kapcsolatos saját tapasztalataik alapján ártalmatlan lenne az újszülöttekre. .

A Chikungunya fertőzésre, különösen a súlyos újszülöttkori formákra vonatkozóan a mai napig nem azonosítottak specifikus kezelést. Míg az anti-CHIKV hiperimmun immunglobulinok hatékonyságát és biztonságosságát újszülött egereken igazolták, a mai napig nem végeztek ilyen vizsgálatot embereken. Ezért ez a tanulmány lenne az első, amely értékeli ezt az ígéretes terápiás beavatkozást.

Az is várható, hogy ez a tanulmány új információkkal szolgál majd az újszülötteknél előforduló Chikungunya-fertőzés természetes történetéről, valamint a vírusátvitel patofiziológiájáról (transzplacentálisan a vajúdás során és/vagy a magzati nemi traktusba való progresszió során). Valójában az anya szüléskori vizeletében, a méhlepényben és az újszülött vérében és más folyadékokban mért kvantitatív CHIKV RT PCR titerek összehasonlítása, valamint a placenta mikroperfúziós markereinek meghatározása (a köldökzsinórvéren a placenta alkalikus foszfatáza) fényt derít erre a kérdésre.

Elsődleges végpont: Az elsődleges végpontot minden beiratkozott újszülöttnél értékelik. Az anti-CHIK IVIG tolerálhatóságát és biztonságosságát a nyitott ductus arteriosus, necrotizáló enterocolitis, tüdővérzés, tachycardia vagy hipotenzió gyakoriságának értékelésével kell értékelni az anti-CHIKV IVIG infúzió során, hemolitikus anémia, hyponatraemia és ascites.

Másodlagos végpontok: A másodlagos végpontokat csak olyan újszülötteknél értékelik, akik olyan anyáktól születtek, akiknél határozott CHIKV-fertőzés volt.

Az elsődleges célkítűzés:

A vizsgálat elsődleges célja a CHIKV MTCT magas kockázatának kitett újszülötteknek intravénásan adott CHIKV elleni hiperimmun immunglobulinok tolerálhatóságának és biztonságosságának értékelése, azaz olyan anyától született, aki a szülés időpontjában határozott vagy lehetséges CHIKV fertőzésben szenved.

Másodlagos célok:

A vizsgálat másodlagos célja az intravénásan adott anti-CHIKV hiperimmun immunglobulinok hatékonyságának értékelése a határozott CHIKV fertőzésben szenvedő anyáktól született újszülöttek alcsoportjában.

Az újszülötteket a következő 3 kategória egyikébe sorolják be:

• Újszülöttkori CHIKV klinikai betegség:

  • Az akut CHIKV fertőzésnek megfelelő klinikai tünetek
  • A fertőzés kimutatása CHIKV IgM szerokonverzión és/vagy CHIKV virémia azonosításán (pozitív CHIKV qRT-PCR a 3. napon),

• Újszülöttkori CHIKV tünetmentes fertőzés:

  • A CHIV fertőzésnek megfelelő tünet hiánya
  • A fertőzés kimutatása CHIKV IgM szerokonverzión és/vagy CHIKV virémia azonosításán (pozitív CHIKV qRT-PCR a 3. napon),

• Újszülöttkori CHIKV fertőzés kizárva:

  • CHIKV IgM szerokonverzió hiánya

Társadalom- és viselkedéstudományi felmérés:

Ezzel párhuzamosan egy társadalom- és viselkedéstudományi felmérést fogunk végezni, melynek célja, hogy felmérjük azokat a tényezőket, amelyek összefüggnek a szülői döntéssel, hogy részt vesznek-e a klinikai vizsgálatban, tekintettel annak sajátos kontextusára (felbukkanó betegség, terápiás beavatkozás újszülöttnél, felkérés a klinikai vizsgálatban való részvételre). szülés előtti időszak, rövid idő a döntéshozatalra.