Klinisk evaluering af anti-CHIKV hyperimmune intravenøse immunglobuliner (CHIKIVIG-01)

Populationen, der skal undersøges, vil bestå af nyfødte født af mødre med kliniske symptomer på Chikungunya inden for seks dage før og to dage efter fødslen. Disse nyfødte vil derfor være udsat for en høj risiko for at udvikle en alvorlig form for Chikungunya-infektion. I de fleste tilfælde vil virkeligheden af ​​denne risiko være blevet påvist af en positiv CHIKV RT-PCR på moderens blodprøver før fødslen.

Referencer til litteratur og data, der er relevante for forsøget, og som giver baggrund for forsøget.

Chikungunya-virus er blevet påvist hos mennesker i det caribiske område for første gang i november 2013 (St-Martin Island). I februar 2014 havde virussen spredt sig til flere andre caribiske øer samt Fransk Guyana i Sydamerika.

Under udbruddet af Chikungunya (CHIK), der ramte Réunion Island i 2005/2006, blev de neonatale former for infektioner erhvervet ved mor-til-barn-overførsel (MTCT) under fødslen, rapporteret hos 50 % af viremiske mødre og forbundet med høj nyfødte sygelighed. MTCT forekom kun, når moderen var viremisk på tidspunktet for fødslen. Den viremiske periode begynder 2 dage før symptomernes begyndelse og varer i seks dage efter de første symptomer. Hos inficerede nyfødte, der var kontamineret under fødslen, optrådte symptomer efter en median inkubationsperiode på 4 dage. Alle nyfødte CHIK-tilfælde var symptomatiske, og hyppigheden af ​​alvorlige former var omkring 50 %; disse alvorlige former skyldtes primært skader på centralnervesystemet, som ofte efterlod permanent skade (kramper, cerebral parese).

På grund af sværhedsgraden af ​​Chikungunya hos nyfødte og byrden af ​​cerebral parese, er det bydende nødvendigt at identificere en sikker og effektiv forebyggende og/eller helbredende intervention.

Vi antager, at administration af hyperimmune humane intravenøse immunglobuliner til nyfødte, der er udsat for en høj risiko for alvorlig form for Chikungunya-infektion, er sikker nok til at retfærdiggøre evalueringen i et åbent, ikke-randomiseret forsøg med det formål at bekræfte sikkerheden og foreløbig vurdere effektiviteten af ​​denne intervention.

Selvom det primære formål med forsøget er at vurdere sikkerheden af ​​hyperimmune humane intravenøse immunglobuliner hos nyfødte, forventes en klar potentiel individuel fordel for deltagende nyfødte, nemlig en nedsat risiko for udvikling af en alvorlig form for Chikungunya, især i form af høj- komplikationer i centralnervesystemet (kramper, cerebral parese). Dette er et stort problem, da det første tilfælde af kompliceret neonatal Chikungunya allerede fandt sted på Martinique i januar 2014 (kliniske manifestationer omfattede feber, smerter, hududslæt og encefalopati hos en fire dage gammel nyfødt).

Hvis dette forsøg viser sikkerhed og er i overensstemmelse med potentiel effektivitet af anti-CHIKV hyperimmune intravenøse immunglobuliner, ville dette bane vejen for realiseringen af ​​et fase III forsøg, hvis hovedformål ville være at bekræfte effektiviteten af ​​strategien, herunder i andre situationer. især hos personer med risiko for alvorlig sygdom, såsom udsatte nyfødte og voksne med underliggende lidelser.

Dette ville også være et proof-of-concept for en sådan terapeutisk/forebyggende strategi i andre alvorlige nye infektionssygdomme såsom arbovirale sygdomme eller virale hæmoragiske feber, så længe der ikke er noget specifikt lægemiddel eller vaccine tilgængelig.

Risikoen for at udvikle en alvorlig form i Chikungunya er høj hos nyfødte født af CHIKV-viremiske mødre. Komplikationer i centralnervesystemet repræsenterer den vigtigste bekymring, fordi de både er hyppige og ofte forbundet med permanente hjerneskader.

Til dato er der ikke identificeret nogen effektiv terapeutisk strategi i denne situation.

Administrationen af ​​hyperimmune anti-CHICKV intravenøse immunglobuliner har vist sig effektiv til at forhindre udviklingen af ​​Chikungunya i en neonatal musemodel.

Adskillige randomiserede kliniske forsøg viste, at intravenøse immunglobuliner var sikre, når de blev administreret til nyfødte og spædbørn.

De første tilfælde af neonatal Chikungunya-infektion er blevet identificeret i Fransk Vestindien siden begyndelsen af ​​det nuværende udbrud, og mindst ét ​​tilfælde var forbundet med CNS-komplikationer.

Børnelæger og neonatologer, der arbejder på de fire hospitaler, der skal deltage i det kliniske forsøg, er blevet kontaktet. De udtrykte, at de er ivrige efter at give en potentielt effektiv behandling til nyfødte, der er udsat for en høj risiko for at udvikle Chikungunya-infektion, og de er overbeviste om, at en sådan behandling ville være uskadelig for nyfødte, baseret på deres egne erfaringer med brugen af ​​polyvalente intravenøse immunglobuliner .

Ingen specifik behandling er blevet identificeret til dato for Chikungunya-infektion, især for alvorlige neonatale former. Mens effektivitet og sikkerhed af anti-CHIKV-hyperimmune immunoglobuliner er blevet påvist i nyfødte mus, er der hidtil ikke blevet udført en sådan undersøgelse hos mennesker. Derfor ville denne undersøgelse være den første til at vurdere denne lovende terapeutiske intervention.

Det forventes også, at denne undersøgelse vil give ny information om den naturlige historie af Chikungunya-infektion hos nyfødte såvel som om patofysiologien af ​​viral transmission (transplacentalt under fødslen eller/og under føtal progression ind i kønsorganerne). En faktisk sammenligning af kvantitative CHIKV RT PCR-titere i mors urin ved fødslen, placenta og nyfødts blod og andre væsker, samt bestemmelse af placentale mikroperfusionsmarkører (placental alkalisk fosfatase på navlestrengsblod) burde kaste lys over dette spørgsmål.

Primært endepunkt: Det primære endepunkt vil blive evalueret hos alle indskrevne nyfødte. Tolerabilitet og sikkerhed af anti-CHIK IVIG vil blive vurderet ved at evaluere hyppigheden af ​​patent ductus arteriosus, nekrotiserende enterocolitis, pulmonal blødning, takykardi eller hypotension under anti-CHIKV IVIG infusion, hæmolytisk anæmi, hyponatriæmi og ascites.

Sekundære endepunkter: Sekundære endepunkter vil kun blive evalueret hos nyfødte født af mødre, der havde en sikker CHIKV-infektion.

Primært mål:

Det primære formål med forsøget er at evaluere tolerabiliteten og sikkerheden af ​​anti-CHIKV hyperimmune immunglobuliner givet intravenøst ​​til nyfødte, der er udsat for en høj risiko for MTCT af CHIKV, dvs. født af en mor med sikker eller mulig CHIKV-infektion på tidspunktet for fødslen.

Sekundære mål:

Det sekundære formål med forsøget er at evaluere effektiviteten af ​​anti-CHIKV hyperimmune immunglobuliner givet intravenøst ​​i undergruppen af ​​nyfødte født af mødre med sikker CHIKV-infektion.

Nyfødte vil blive klassificeret i en af ​​følgende 3 kategorier:

• Neonatal CHIKV klinisk sygdom:

  • Kliniske symptomer i overensstemmelse med akut CHIKV-infektion
  • Demonstration af infektion baseret på CHIKV IgM serokonversion og/eller identifikation af CHIKV-viræmi (positiv CHIKV qRT-PCR på dag 3),

• Neonatal CHIKV asymptomatisk infektion:

  • Fravær af symptomer i overensstemmelse med CHIV-infektion
  • Demonstration af infektion baseret på CHIKV IgM serokonversion og/eller identifikation af CHIKV-viræmi (positiv CHIKV qRT-PCR på dag 3),

• Neonatal CHIKV-infektion udelukket:

  • Fravær af CHIKV IgM serokonversion

Samfunds- og adfærdsvidenskabelig undersøgelse:

Parallelt hermed vil vi gennemføre en social- og adfærdsvidenskabelige undersøgelse, der har til formål at vurdere de faktorer, der er forbundet med forældrenes beslutning om at deltage eller ej i det kliniske forsøg, givet dets særlige kontekst (ny sygdom, terapeutisk intervention hos en nyfødt, invitation til at deltage i undersøgelsen). peri-partum periode, kort periode til beslutningstagning.