Klinisk utvärdering av anti-CHIKV hyperimmuna intravenösa immunglobuliner (CHIKIVIG-01)

Populationen som ska studeras kommer att bestå av nyfödda födda av mödrar som uppvisar kliniska symptom på Chikungunya inom sex dagar före och två dagar efter förlossningen. Dessa nyfödda kommer därför att utsättas för en hög risk att utveckla en allvarlig form av Chikungunya-infektion. I de flesta fall kommer verkligheten av denna risk att ha visats genom en positiv CHIKV RT-PCR på moderns blodprov som tagits före förlossningen.

Referenser till litteratur och data som är relevanta för prövningen, och som ger bakgrund till prövningen.

Chikungunya-virus har upptäckts hos människor i det karibiska området för första gången i november 2013 (St-Martin Island). I februari 2014 hade viruset spridit sig till flera andra karibiska öar samt Franska Guyana, Sydamerika.

Under utbrottet av Chikungunya (CHIK) som påverkade Reunion Island 2005/2006, rapporterades de neonatala formerna av infektioner som förvärvats genom överföring från mor till barn (MTCT) under förlossningen, hos 50 % av viremiska mödrar och associerade med hög nyfödd sjuklighet. MTCT inträffade endast när modern var viremisk vid tidpunkten för förlossningen. Den viremiska perioden börjar 2 dagar innan symtomen börjar och varar i sex dagar efter de första symtomen. Hos infekterade nyfödda som smittats under förlossningen uppträdde symtom efter en medianinkubationstid på 4 dagar. Alla CHIK-fall hos nyfödda var symtomatiska och frekvensen av allvarliga former var cirka 50 %; dessa allvarliga former berodde främst på skador på det centrala nervsystemet, vilket ofta lämnade permanenta skador (kramper, cerebral pares).

På grund av svårighetsgraden av Chikungunya hos nyfödda och bördan av cerebral pares, är det absolut nödvändigt att identifiera en säker och effektiv förebyggande och/eller botande intervention.

Vi antar att administrering av hyperimmuna humana intravenösa immunglobuliner till nyfödda som utsätts för en hög risk för allvarlig form av Chikungunya-infektion är tillräckligt säker för att motivera dess utvärdering i en öppen icke-randomiserad studie som syftar till att bekräfta säkerheten och preliminärt bedöma effektiviteten av denna intervention.

Även om det primära syftet med studien är att bedöma säkerheten hos hyperimmuna humana intravenösa immunglobuliner hos nyfödda, förväntas en tydlig potentiell individuell fördel för deltagande nyfödda, nämligen en minskad risk för utveckling av en allvarlig form av Chikungunya, särskilt när det gäller hög- komplikationer i centrala nervsystemet (kramper, cerebral pares). Detta är ett stort problem eftersom det första fallet av komplicerad neonatal Chikungunya redan inträffade på Martinique i januari 2014 (kliniska manifestationer inkluderade feber, smärta, hudutslag och encefalopati hos en fyra dagar gammal nyfödd).

Om denna studie visar säkerhet och överensstämmer med potentiell effekt av anti-CHIKV hyperimmuna intravenösa immunglobuliner, skulle detta bana väg för förverkligandet av en fas III-studie vars huvudmål skulle vara att bekräfta effektiviteten av strategin, inklusive i andra situationer, särskilt hos individer med risk för allvarlig sjukdom såsom exponerade nyfödda och vuxna med underliggande tillstånd.

Detta skulle också vara ett proof-of-concept för en sådan terapeutisk/förebyggande strategi vid andra allvarliga framväxande infektionssjukdomar såsom arbovirala sjukdomar eller virala hemorragiska feber, så länge som inget specifikt läkemedel eller vaccin finns tillgängligt.

Risken att utveckla en svår form i Chikungunya är hög hos nyfödda födda av CHIKV-viremiska mödrar. Komplikationer i centrala nervsystemet utgör det viktigaste problemet eftersom de är både frekventa och ofta förknippade med permanenta hjärnskador.

Hittills har ingen effektiv terapeutisk strategi identifierats i denna situation.

Administrering av hyperimmuna anti-CHICKV intravenösa immunglobuliner har visat sig vara effektiv för att förhindra utvecklingen av Chikungunya i en neonatal musmodell.

Flera randomiserade kliniska prövningar visade att intravenösa immunglobuliner var säkra när de administrerades till nyfödda och spädbarn.

De första fallen av neonatal Chikungunya-infektion har identifierats i Franska Västindien sedan det nuvarande utbrottet började och minst ett fall var associerat med CNS-komplikationer.

Barnläkare och neonatologer som arbetar på de fyra sjukhus som ska delta i den kliniska prövningen har kontaktats. De uttryckte att de är angelägna om att ge en potentiellt effektiv terapi till nyfödda som exponeras för en hög risk att utveckla Chikungunya-infektion och de är övertygade om att en sådan behandling skulle vara ofarlig för nyfödda, baserat på deras egen erfarenhet av användningen av polyvalenta intravenösa immunglobuliner .

Ingen specifik behandling har hittills identifierats för Chikungunya-infektion, särskilt för svåra neonatala former. Även om effektivitet och säkerhet av anti-CHIKV hyperimmuna immunglobuliner har visats i nyfödda möss, har hittills ingen sådan studie utförts på människor. Därför skulle denna studie vara den första att bedöma denna lovande terapeutiska intervention.

Det förväntas också att denna studie kommer att ge ny information om den naturliga historien för Chikungunya-infektion hos nyfödda samt om patofysiologin för virusöverföring (transplacentalt under förlossningen eller/och under fostrets utveckling in i könsorganen). En faktisk jämförelse av kvantitativa CHIKV RT PCR-titer i mammans urin vid förlossningen, placenta och nyfödds blod och andra vätskor, samt bestämning av placenta mikroperfusionsmarkörer (placental alkaliskt fosfatas på navelsträngsblod) borde belysa denna fråga.

Primärt effektmått: Det primära effektmåttet kommer att utvärderas hos alla inskrivna nyfödda. Tolerabilitet och säkerhet för anti-CHIK IVIG kommer att utvärderas genom att utvärdera frekvensen av patenterad ductus arteriosus, nekrotiserande enterokolit, pulmonell blödning, takykardi eller hypotoni under anti-CHIKV IVIG-infusion, hemolytisk anemi, hyponatremi och ascites.

Sekundära effektmått: Sekundära effektmått kommer endast att utvärderas hos nyfödda födda till mödrar som hade en definitiv CHIKV-infektion.

Huvudmål:

Det primära syftet med studien är att utvärdera tolerabiliteten och säkerheten hos anti-CHIKV hyperimmuna immunglobuliner som ges intravenöst till nyfödda som exponeras för en hög risk för MTCT av CHIKV, dvs födda till en mamma med definitiv eller möjlig CHIKV-infektion vid tidpunkten för förlossningen.

Sekundära mål:

Det sekundära syftet med studien är att utvärdera effekten av anti-CHIKV hyperimmuna immunglobuliner som ges intravenöst i subgruppen av nyfödda födda av mödrar med definitiv CHIKV-infektion.

Nyfödda kommer att klassificeras i en av följande tre kategorier:

• Neonatal CHIKV klinisk sjukdom:

  • Kliniska symtom överensstämmer med akut CHIKV-infektion
  • Demonstration av infektion baserad på CHIKV IgM serokonversion och/eller identifiering av CHIKV-viremi (positiv CHIKV qRT-PCR på dag 3),

• Neonatal CHIKV asymptomatisk infektion:

  • Frånvaro av symptom som överensstämmer med CHIV-infektion
  • Demonstration av infektion baserad på CHIKV IgM serokonversion och/eller identifiering av CHIKV-viremi (positiv CHIKV qRT-PCR på dag 3),

• Neonatal CHIKV-infektion utesluten:

  • Frånvaro av CHIKV IgM serokonversion

Samhälls- och beteendevetenskaplig undersökning:

Parallellt kommer vi att genomföra en social- och beteendevetenskaplig undersökning som syftar till att bedöma faktorerna som är förknippade med föräldrarnas beslut att delta eller inte i den kliniska prövningen, med tanke på dess speciella kontext (framväxande sjukdom, terapeutisk intervention hos en nyfödd, inbjudan att delta i den kliniska prövningen). peri-partum period, kort tid för beslutsfattande.