Klinische Bewertung von Anti-CHIKV-hyperimmunen intravenösen Immunglobulinen (CHIKIVIG-01)

Die zu untersuchende Population besteht aus Neugeborenen von Müttern, die innerhalb von sechs Tagen vor und zwei Tagen nach der Geburt klinische Symptome von Chikungunya zeigen. Diese Neugeborenen sind daher einem hohen Risiko ausgesetzt, eine schwere Form der Chikungunya-Infektion zu entwickeln. In den meisten Fällen wurde die Realität dieses Risikos durch eine positive CHIKV RT-PCR auf mütterlichem Blut nachgewiesen, das vor der Geburt entnommen wurde.

Verweise auf Literatur und Daten, die für die Studie relevant sind und Hintergrundinformationen für die Studie liefern.

Das Chikungunya-Virus wurde erstmals im November 2013 (Insel St. Martin) im karibischen Raum beim Menschen nachgewiesen. Bis Februar 2014 hatte sich das Virus auf mehrere andere karibische Inseln sowie Französisch-Guyana in Südamerika ausgebreitet.

Während des Chikungunya-Ausbruchs (CHIK), der die Insel La Réunion 2005/2006 betraf, wurden bei 50 % der virämischen Mütter die neonatalen Formen von Infektionen gemeldet, die durch Mutter-Kind-Übertragung (MTCT) während der Geburt erworben wurden und mit hochgradigen Neugeborenen in Verbindung gebracht wurden Morbidität. MTCT trat nur auf, wenn die Mutter zum Zeitpunkt der Geburt virämisch war. Die virämische Periode beginnt 2 Tage vor dem Auftreten der Symptome und dauert sechs Tage nach den ersten Symptomen. Bei infizierten Neugeborenen, die während der Wehen kontaminiert wurden, traten die Symptome nach einer mittleren Inkubationszeit von 4 Tagen auf. Alle CHIK-Fälle bei Neugeborenen waren symptomatisch und die Rate schwerer Formen betrug etwa 50 %; Diese schweren Formen waren hauptsächlich auf Schäden des Zentralnervensystems zurückzuführen, die oft dauerhafte Schäden hinterließen (Krampfanfälle, Zerebralparese).

Aufgrund der Schwere von Chikungunya bei Neugeborenen und der Belastung durch Zerebralparese ist es unerlässlich, eine sichere und wirksame präventive und/oder kurative Intervention zu finden.

Wir gehen davon aus, dass die Verabreichung von hyperimmunen humanen intravenösen Immunglobulinen an Neugeborene, die einem hohen Risiko einer schweren Form der Chikungunya-Infektion ausgesetzt sind, sicher genug ist, um ihre Bewertung in einer offenen, nicht randomisierten Studie zu rechtfertigen, die darauf abzielt, die Sicherheit zu bestätigen und die Wirksamkeit dieser Intervention vorläufig zu bewerten.

Obwohl das primäre Ziel der Studie die Bewertung der Sicherheit von hyperimmunen humanen intravenösen Immunglobulinen bei Neugeborenen ist, wird für die teilnehmenden Neugeborenen ein klarer potenzieller individueller Nutzen erwartet, nämlich ein verringertes Risiko für die Entwicklung einer schweren Form von Chikungunya, insbesondere im Hinblick auf hochgradig Belastung des zentralen Nervensystems Komplikationen (Krampfanfälle, Zerebralparese). Dies ist ein großes Problem, da bereits im Januar 2014 der erste Fall von kompliziertem Chikungunya bei Neugeborenen auf Martinique aufgetreten ist (klinische Manifestationen umfassten Fieber, Schmerzen, Hautausschlag und Enzephalopathie bei einem vier Tage alten Neugeborenen).

Wenn diese Studie die Sicherheit zeigt und mit der potenziellen Wirksamkeit von hyperimmunen intravenösen Anti-CHIKV-Immunglobulinen übereinstimmt, würde dies den Weg für die Durchführung einer Phase-III-Studie ebnen, deren Hauptziel es wäre, die Wirksamkeit der Strategie zu bestätigen, auch in anderen Situationen, insbesondere bei Personen mit einem Risiko für schwere Erkrankungen wie exponierte Neugeborene und Erwachsene mit zugrunde liegenden Erkrankungen.

Dies wäre auch ein Proof-of-Concept für eine solche therapeutische/präventive Strategie bei anderen schweren neu auftretenden Infektionskrankheiten wie arboviralen Erkrankungen oder viralem hämorrhagischem Fieber, solange kein spezifisches Medikament oder Impfstoff verfügbar ist.

Das Risiko, bei Chikungunya eine schwere Form zu entwickeln, ist bei Neugeborenen von Müttern mit CHIKV-virämischen Erkrankungen hoch. Komplikationen des Zentralnervensystems stellen die größte Sorge dar, da sie häufig auftreten und häufig mit dauerhaften Hirnschäden einhergehen.

Bisher wurde in dieser Situation keine wirksame therapeutische Strategie identifiziert.

Die Verabreichung von intravenösen hyperimmunen Anti-CHICKV-Immunglobulinen hat sich bei der Verhinderung der Entwicklung von Chikungunya in einem neonatalen Mausmodell als wirksam erwiesen.

Mehrere randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass intravenöse Immunglobuline sicher sind, wenn sie Neugeborenen und Säuglingen verabreicht werden.

Die ersten Fälle einer Chikungunya-Infektion bei Neugeborenen wurden in Französisch-Westindien seit Beginn des aktuellen Ausbruchs identifiziert, und mindestens ein Fall war mit ZNS-Komplikationen verbunden.

Kinderärzte und Neonatologen, die in den vier Krankenhäusern arbeiten, die an der klinischen Studie teilnehmen werden, wurden kontaktiert. Sie brachten zum Ausdruck, dass sie sehr daran interessiert sind, Neugeborenen, die einem hohen Risiko für die Entwicklung einer Chikungunya-Infektion ausgesetzt sind, eine potenziell wirksame Therapie zur Verfügung zu stellen, und sie sind überzeugt, dass eine solche Behandlung für Neugeborene harmlos wäre, basierend auf ihren eigenen Erfahrungen mit der Verwendung von polyvalenten intravenösen Immunglobulinen .

Bisher wurde keine spezifische Behandlung für Chikungunya-Infektionen identifiziert, insbesondere für schwere neonatale Formen. Während die Wirksamkeit und Sicherheit von Anti-CHIKV-Hyperimmun-Immunglobulinen bei neugeborenen Mäusen nachgewiesen wurde, wurde bisher keine solche Studie am Menschen durchgeführt. Daher wäre diese Studie die erste, die diese vielversprechende therapeutische Intervention bewertet.

Es wird auch erwartet, dass diese Studie neue Informationen über den natürlichen Verlauf der Chikungunya-Infektion bei Neugeborenen sowie über die Pathophysiologie der Virusübertragung (transplazentar während der Wehen oder/und während der fetalen Progression in den Genitaltrakt) liefern wird. Tatsächlich sollte der Vergleich der quantitativen CHIKV-RT-PCR-Titer im Urin der Mutter bei der Geburt, im Blut der Plazenta und des Neugeborenen und in anderen Flüssigkeiten sowie die Bestimmung der Mikroperfusionsmarker der Plazenta (alkalische Phosphatase der Plazenta im Nabelschnurblut) Licht in diese Frage bringen.

Primärer Endpunkt: Der primäre Endpunkt wird bei allen aufgenommenen Neugeborenen evaluiert. Die Verträglichkeit und Sicherheit von Anti-CHIK-IVIG wird bewertet, indem die Häufigkeit von offenem Ductus arteriosus, nekrotisierender Enterokolitis, Lungenblutung, Tachykardie oder Hypotonie während der Anti-CHIKV-IVIG-Infusion, hämolytischer Anämie, Hyponatriämie und Aszites bewertet wird.

Sekundäre Endpunkte: Sekundäre Endpunkte werden nur bei Neugeborenen bewertet, deren Mütter eine eindeutige CHIKV-Infektion hatten.

Hauptziel:

Das Hauptziel der Studie ist die Bewertung der Verträglichkeit und Sicherheit von Anti-CHIKV-Hyperimmun-Immunglobulinen, die intravenös an Neugeborene verabreicht werden, die einem hohen Risiko einer MTCT von CHIKV ausgesetzt sind, d. h. von einer Mutter mit einer eindeutigen oder möglichen CHIKV-Infektion zum Zeitpunkt der Geburt geboren wurden.

Sekundäre Ziele:

Das sekundäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von Anti-CHIKV-Hyperimmun-Immunglobulinen, die intravenös verabreicht werden, in der Untergruppe von Neugeborenen, die von Müttern mit eindeutiger CHIKV-Infektion geboren wurden.

Neugeborene werden in eine der folgenden 3 Kategorien eingeteilt:

• Klinische CHIKV-Erkrankung bei Neugeborenen:

  • Klinische Symptome im Einklang mit einer akuten CHIKV-Infektion
  • Nachweis einer Infektion basierend auf einer CHIKV-IgM-Serokonversion und/oder Identifizierung einer CHIKV-Virämie (positive CHIKV-qRT-PCR an Tag 3),

• Neugeborene asymptomatische CHIKV-Infektion:

  • Fehlen jeglicher Symptome, die mit einer CHIV-Infektion vereinbar sind
  • Nachweis einer Infektion basierend auf einer CHIKV-IgM-Serokonversion und/oder Identifizierung einer CHIKV-Virämie (positive CHIKV-qRT-PCR an Tag 3),

• Neugeborene CHIKV-Infektion ausgeschlossen:

  • Fehlen einer CHIKV-IgM-Serokonversion

Sozial- und verhaltenswissenschaftliche Umfrage:

Parallel dazu werden wir eine sozial- und verhaltenswissenschaftliche Umfrage durchführen, die darauf abzielt, die Faktoren zu bewerten, die mit der elterlichen Entscheidung zur Teilnahme oder Nichtteilnahme an der klinischen Studie angesichts ihres besonderen Kontexts (aufkommende Krankheit, therapeutische Intervention bei einem Neugeborenen, Einladung zur Teilnahme an der peripartaler Zeitraum, kurzer Zeitraum für die Entscheidungsfindung.