Evaluación clínica de inmunoglobulinas intravenosas hiperinmunes anti-CHIKV (CHIKIVIG-01)

La población a estudiar estará compuesta por neonatos nacidos de madres que presenten síntomas clínicos de Chikungunya dentro de los seis días previos y dos días posteriores al parto. Por lo tanto, estos recién nacidos estarán expuestos a un alto riesgo de desarrollar una forma grave de infección por Chikungunya. En la mayoría de los casos, la realidad de este riesgo se habrá demostrado mediante un RT-PCR CHIKV positivo en muestras de sangre materna antes del parto.

Referencias a la literatura y los datos que son relevantes para el ensayo y que proporcionan antecedentes para el ensayo.

El virus Chikungunya se detectó en humanos en el área del Caribe por primera vez en noviembre de 2013 (Isla St-Martin). Para febrero de 2014, el virus se había propagado a varias otras islas del Caribe, así como a la Guayana Francesa, América del Sur.

Durante el brote de Chikungunya (CHIK) que afectó a la Isla Reunión en 2005/2006, las formas neonatales de infecciones adquiridas por transmisión maternoinfantil (MTCT) durante el parto, se reportaron en el 50% de las madres virémicas y asociadas a alta mortalidad neonatal. morbosidad. La TMI ocurrió solo cuando la madre estaba virémica en el momento del parto. El período virémico comienza 2 días antes del inicio de los síntomas y dura seis días después de los primeros síntomas. En recién nacidos infectados contaminados durante el trabajo de parto, los síntomas aparecieron después de un período medio de incubación de 4 días. Todos los casos de CHIK en neonatos fueron sintomáticos y la tasa de formas graves fue de alrededor del 50 %; estas formas graves se debieron principalmente a daños en el sistema nervioso central, que a menudo dejaban daños permanentes (convulsiones, parálisis cerebral).

Debido a la gravedad de Chikungunya en los recién nacidos y la carga de la parálisis cerebral, es imperativo identificar una intervención preventiva y/o curativa segura y eficaz.

Presumimos que la administración de inmunoglobulinas intravenosas humanas hiperinmunes a recién nacidos expuestos a un alto riesgo de infección por Chikungunya grave es lo suficientemente segura como para justificar su evaluación en un ensayo abierto no aleatorizado destinado a confirmar la seguridad y evaluar preliminarmente la efectividad de esta intervención.

Aunque el objetivo principal del ensayo es evaluar la seguridad de las inmunoglobulinas intravenosas humanas hiperinmunes en los recién nacidos, se espera un claro beneficio individual potencial para los recién nacidos participantes, a saber, una disminución del riesgo de desarrollar una forma grave de Chikungunya, especialmente en términos de alta carga complicaciones del sistema nervioso central (convulsiones, parálisis cerebral). Este es un problema importante ya que el primer caso de Chikungunya neonatal complicado ya ocurrió en Martinica en enero de 2014 (las manifestaciones clínicas incluyeron fiebre, dolor, erupción cutánea y encefalopatía en un recién nacido de cuatro días).

Si este ensayo demuestra la seguridad y es consistente con la eficacia potencial de las inmunoglobulinas intravenosas hiperinmunes anti-CHIKV, esto allanaría el camino para la realización de un ensayo de fase III cuyo principal objetivo sería confirmar la efectividad de la estrategia, incluso en otras situaciones, particularmente en personas con riesgo de enfermedad grave, como recién nacidos expuestos y adultos con afecciones subyacentes.

Esto también sería una prueba de concepto para una estrategia terapéutica/preventiva de este tipo en otras enfermedades infecciosas emergentes graves, como las enfermedades por arbovirus o las fiebres hemorrágicas virales, siempre que no se disponga de un fármaco o una vacuna específicos.

El riesgo de desarrollar una forma grave de Chikungunya es alto en los recién nacidos de madres con viremia por CHIKV. Las complicaciones del sistema nervioso central representan la preocupación más importante porque son frecuentes y están frecuentemente asociadas con daños cerebrales permanentes.

Hasta la fecha, no se ha identificado ninguna estrategia terapéutica eficaz en esta situación.

La administración de inmunoglobulinas intravenosas hiperinmunes anti-CHICKV ha demostrado su eficacia en la prevención del desarrollo de Chikungunya en un modelo de ratón neonatal.

Varios ensayos clínicos aleatorizados demostraron que las inmunoglobulinas intravenosas eran seguras cuando se administraban a recién nacidos y lactantes.

Los primeros casos de infección neonatal por Chikungunya se identificaron en las Antillas francesas desde el inicio del brote actual y al menos un caso se asoció con complicaciones del SNC.

Se ha contactado con pediatras y neonatólogos que trabajan en los cuatro hospitales que participarán en el ensayo clínico. Expresaron que están interesados ​​en brindar una terapia potencialmente efectiva a los recién nacidos expuestos a un alto riesgo de desarrollar la infección por Chikungunya y están convencidos de que dicho tratamiento sería inocuo para los recién nacidos, en base a su propia experiencia con el uso de inmunoglobulinas intravenosas polivalentes. .

No se ha identificado un tratamiento específico hasta la fecha para la infección por Chikungunya, especialmente para las formas neonatales graves. Si bien la eficacia y la seguridad de las inmunoglobulinas hiperinmunes anti-CHIKV se han demostrado en ratones recién nacidos, hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio de este tipo en humanos. Por lo tanto, este estudio sería el primero en evaluar esta prometedora intervención terapéutica.

También se espera que este estudio proporcione nueva información sobre la historia natural de la infección por Chikungunya en recién nacidos, así como sobre la fisiopatología de la transmisión viral (a través de la placenta durante el parto y/o durante la progresión fetal hacia el tracto genital). En realidad, la comparación de los títulos cuantitativos de RT PCR de CHIKV en la orina de la madre en el momento del parto, la placenta y la sangre y otros fluidos del recién nacido, así como la determinación de los marcadores de microperfusión placentaria (fosfatasa alcalina placentaria en la sangre del cordón umbilical) debería arrojar luz sobre este tema.

Criterio de valoración principal: el criterio de valoración principal se evaluará en todos los recién nacidos inscritos. La tolerabilidad y la seguridad de la IVIG anti-CHIK se evaluarán evaluando la frecuencia de conducto arterioso permeable, enterocolitis necrosante, hemorragia pulmonar, taquicardia o hipotensión durante la infusión de IVIG anti-CHIKV, anemia hemolítica, hiponatremia y ascitis.

Criterios de valoración secundarios: Los criterios de valoración secundarios se evaluarán solo en recién nacidos de madres que hayan tenido una infección definitiva por CHIKV.

Objetivo primario:

El objetivo principal del ensayo es evaluar la tolerabilidad y la seguridad de las inmunoglobulinas hiperinmunes anti-CHIKV administradas por vía intravenosa a recién nacidos expuestos a un alto riesgo de transmisión vertical de CHIKV, es decir, nacidos de una madre con infección definitiva o posible por CHIKV en el momento del parto.

Objetivos secundarios:

El objetivo secundario del ensayo es evaluar la eficacia de las inmunoglobulinas hiperinmunes anti-CHIKV administradas por vía intravenosa en el subgrupo de recién nacidos de madres con infección definitiva por CHIKV.

Los neonatos serán clasificados en una de las siguientes 3 categorías:

• Enfermedad clínica neonatal por CHIKV:

  • Síntomas clínicos compatibles con infección aguda por CHIKV
  • Demostración de infección basada en la seroconversión de CHIKV IgM y/o identificación de viremia de CHIKV (QRT-PCR de CHIKV positivo en el día 3),

• Infección asintomática neonatal por CHIKV:

  • Ausencia de cualquier síntoma compatible con infección por CHIV
  • Demostración de infección basada en la seroconversión de CHIKV IgM y/o identificación de viremia de CHIKV (QRT-PCR de CHIKV positivo en el día 3),

• Infección neonatal por CHIKV excluida:

  • Ausencia de seroconversión CHIKV IgM

Encuesta de Ciencias Sociales y del Comportamiento:

Paralelamente, realizaremos una encuesta de Ciencias Sociales y del Comportamiento destinada a evaluar los factores asociados a la decisión de los padres de participar o no en el ensayo clínico, dado su contexto peculiar (enfermedad emergente, intervención terapéutica en un neonato, invitación a participar en el Período periparto, período corto de tiempo para la toma de decisiones.