Ocena kliniczna immunoglobulin dożylnych anty-CHIKV z hiperimmunizacją (CHIKIVIG-01)

Badana populacja będzie składać się z noworodków urodzonych przez matki z objawami klinicznymi Chikungunya w ciągu sześciu dni przed porodem i dwóch dni po porodzie. Noworodki te będą zatem narażone na wysokie ryzyko rozwoju ciężkiej postaci zakażenia Chikungunya. W większości przypadków realność tego ryzyka zostanie wykazana przez dodatni wynik testu CHIKV RT-PCR na próbce krwi matki pobranej przed porodem.

Odniesienia do literatury i danych, które są istotne dla badania i które stanowią tło dla badania.

Wirus Chikungunya został po raz pierwszy wykryty u ludzi na obszarze Karaibów w listopadzie 2013 r. (wyspa St-Martin). Do lutego 2014 r. wirus rozprzestrzenił się na kilka innych wysp karaibskich, a także Gujanę Francuską w Ameryce Południowej.

Podczas wybuchu epidemii Chikungunya (CHIK), która dotknęła wyspę Reunion w latach 2005/2006, u 50% matek zakażonych wirusem zgłaszano noworodkowe formy zakażeń nabyte w wyniku przeniesienia z matki na dziecko (MTCT) podczas porodu i związane z wysokim poziomem noworodków zachorowalność. MTCT wystąpiło tylko wtedy, gdy matka była w trakcie porodu z wiremią. Okres wiremii rozpoczyna się 2 dni przed wystąpieniem objawów i trwa 6 dni po wystąpieniu pierwszych objawów. U zakażonych noworodków zakażonych podczas porodu objawy pojawiały się po medianie okresu inkubacji wynoszącej 4 dni. Wszystkie przypadki CHIK u noworodków były objawowe, a odsetek ciężkich postaci wynosił około 50%; te ciężkie formy były spowodowane przede wszystkim uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego, często pozostawiającymi trwałe uszkodzenia (drgawki, porażenie mózgowe).

Ze względu na ciężkość Chikungunya u noworodków i ciężar porażenia mózgowego, konieczne jest określenie bezpiecznej i skutecznej interwencji zapobiegawczej i/lub leczniczej.

Stawiamy hipotezę, że podanie dożylnych immunoglobulin ludzkich hiperimmunizowanych noworodkom narażonym na wysokie ryzyko ciężkiej postaci zakażenia Chikungunya jest na tyle bezpieczne, że uzasadnia jego ocenę w otwartym, nierandomizowanym badaniu mającym na celu potwierdzenie bezpieczeństwa i wstępną ocenę skuteczności tej interwencji.

Chociaż głównym celem badania jest ocena bezpieczeństwa hiperimmunologicznych immunoglobulin ludzkich podawanych dożylnie u noworodków, oczekuje się wyraźnej potencjalnej indywidualnej korzyści dla uczestniczących noworodków, a mianowicie zmniejszonego ryzyka rozwoju ciężkiej postaci chikungunya, zwłaszcza pod względem wysokiej obciążają powikłania ośrodkowego układu nerwowego (drgawki, mózgowe porażenie dziecięce). Jest to poważny problem, ponieważ pierwszy przypadek powikłanego Chikungunya u noworodków wystąpił już na Martynice w styczniu 2014 r. (objawy kliniczne obejmowały gorączkę, ból, wysypkę skórną i encefalopatię u czterodniowego noworodka).

Jeżeli to badanie wykaże bezpieczeństwo i będzie zgodne z potencjalną skutecznością hiperimmunologicznych immunoglobulin dożylnych anty-CHIKV, otworzy to drogę do realizacji badania III fazy, którego głównym celem byłoby potwierdzenie skuteczności strategii, w tym w innych sytuacjach, szczególnie u osób zagrożonych ciężką chorobą, takich jak narażone noworodki i osoby dorosłe z chorobami współistniejącymi.

Byłby to również dowód słuszności koncepcji takiej strategii terapeutycznej/zapobiegawczej w przypadku innych poważnych pojawiających się chorób zakaźnych, takich jak choroby arbowirusowe lub wirusowe gorączki krwotoczne, o ile nie jest dostępny żaden konkretny lek ani szczepionka.

Ryzyko rozwoju ciężkiej postaci Chikungunya jest wysokie u noworodków urodzonych przez matki zakażone wirusem CHIKV. Powikłania ośrodkowego układu nerwowego stanowią najważniejszy problem, ponieważ są one zarówno częste, jak i często związane z trwałymi uszkodzeniami mózgu.

Do tej pory nie zidentyfikowano skutecznej strategii terapeutycznej w tej sytuacji.

Podawanie hiperimmunizowanych dożylnych immunoglobulin anty-CHICKV okazało się skuteczne w zapobieganiu rozwojowi Chikungunya w noworodkowym modelu myszy.

Kilka randomizowanych badań klinicznych wykazało, że dożylne immunoglobuliny są bezpieczne, gdy podaje się je noworodkom i niemowlętom.

Pierwsze przypadki noworodkowej infekcji Chikungunya zidentyfikowano we francuskich Indiach Zachodnich od początku obecnej epidemii i co najmniej jeden przypadek był związany z powikłaniami OUN.

Skontaktowano się z pediatrami i neonatologami pracującymi w czterech szpitalach, które wezmą udział w badaniu klinicznym. Wyrazili chęć zapewnienia potencjalnie skutecznej terapii noworodkom narażonym na wysokie ryzyko rozwoju zakażenia Chikungunya i są przekonani, że taka terapia byłaby nieszkodliwa dla noworodków, na podstawie własnych doświadczeń ze stosowaniem wieloważnych immunoglobulin dożylnych .

Do tej pory nie zidentyfikowano żadnego specyficznego leczenia zakażenia Chikungunya, zwłaszcza ciężkich postaci noworodków. Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo hiperimmunologicznych immunoglobulin anty-CHIKV wykazano u nowonarodzonych myszy, do tej pory nie przeprowadzono takich badań na ludziach. Dlatego to badanie byłoby pierwszym, które oceniłoby tę obiecującą interwencję terapeutyczną.

Oczekuje się również, że badanie to dostarczy nowych informacji na temat naturalnej historii zakażenia Chikungunya u noworodków, a także na temat patofizjologii przenoszenia wirusa (przez łożysko podczas porodu i/lub podczas progresji płodu do dróg rodnych). Właściwie porównanie ilościowych mian CHIKV RT PCR w moczu matki przy porodzie, łożysku, krwi i innych płynach noworodka, a także oznaczenie markerów mikroperfuzji łożyska (łożyskowa fosfataza zasadowa we krwi pępowinowej) powinno rzucić światło na tę kwestię.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony u wszystkich włączonych noworodków. Tolerancja i bezpieczeństwo anty-CHIK IVIG zostaną ocenione poprzez ocenę częstości występowania przetrwałego przewodu tętniczego, martwiczego zapalenia jelit, krwotoku płucnego, tachykardii lub niedociśnienia podczas wlewu anty-CHIKV IVIG, niedokrwistości hemolitycznej, hiponatremii i wodobrzusza.

Drugorzędowe punkty końcowe: drugorzędowe punkty końcowe będą oceniane tylko u noworodków urodzonych przez matki, które miały określone zakażenie CHIKV.

Podstawowy cel:

Podstawowym celem badania jest ocena tolerancji i bezpieczeństwa immunoglobulin hiperimmunologicznych anty-CHIKV podawanych dożylnie noworodkom narażonym na wysokie ryzyko MTCT CHIKV, tj. urodzonym przez matkę ze stwierdzoną lub prawdopodobną infekcją CHIKV w momencie porodu.

Cele drugorzędne:

Celem drugorzędowym badania jest ocena skuteczności immunoglobulin hiperimmunologicznych anty-CHIKV podawanych dożylnie w podgrupie noworodków matek ze stwierdzonym zakażeniem CHIKV.

Noworodki będą klasyfikowane w jednej z 3 następujących kategorii:

• Choroba kliniczna CHIKV noworodków:

  • Objawy kliniczne zgodne z ostrą infekcją CHIKV
  • wykazanie zakażenia na podstawie serokonwersji CHIKV IgM i/lub identyfikacji wiremii CHIKV (pozytywny CHIKV qRT-PCR w dniu 3),

• Bezobjawowe zakażenie CHIKV noworodków:

  • Brak jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie CHIV
  • wykazanie zakażenia na podstawie serokonwersji CHIKV IgM i/lub identyfikacji wiremii CHIKV (pozytywny CHIKV qRT-PCR w dniu 3),

• Wykluczono zakażenie CHIKV noworodków:

  • Brak serokonwersji CHIKV IgM

Badanie nauk społecznych i behawioralnych:

Równolegle przeprowadzimy ankietę Social and Behavioral Science, której celem będzie ocena czynników związanych z decyzją rodziców o uczestnictwie lub nieudziale w badaniu klinicznym, biorąc pod uwagę jego specyficzny kontekst (pojawiająca się choroba, interwencja terapeutyczna u noworodka, zaproszenie do udziału w okres okołoporodowy, krótki czas na podjęcie decyzji.