Klinische evaluatie van anti-CHIKV hyperimmune intraveneuze immunoglobulinen (CHIKIVIG-01)

De te bestuderen populatie zal bestaan ​​uit pasgeborenen van moeders die binnen zes dagen vóór en twee dagen na de bevalling klinische symptomen van Chikungunya vertonen. Deze pasgeborenen zullen daarom worden blootgesteld aan een hoog risico op het ontwikkelen van een ernstige vorm van Chikungunya-infectie. In de meeste gevallen zal de realiteit van dit risico zijn aangetoond door een positieve CHIKV RT-PCR op maternale bloedafname vóór de bevalling.

Verwijzingen naar literatuur en gegevens die relevant zijn voor de studie en die achtergrondinformatie geven voor de studie.

Chikungunya-virus is in november 2013 voor het eerst bij mensen in het Caribisch gebied gedetecteerd (St-Martin Island). In februari 2014 had het virus zich verspreid naar verschillende andere Caribische eilanden en naar Frans-Guyana, Zuid-Amerika.

Tijdens de uitbraak van Chikungunya (CHIK) die het eiland Réunion in 2005/2006 trof, werden de neonatale vormen van infecties die werden opgelopen door overdracht van moeder op kind (MTCT) tijdens de bevalling, gemeld bij 50% van de viremische moeders en geassocieerd met een hoge mate van pasgeborenen. ziektecijfers. MTCT trad alleen op als de moeder viremisch was op het moment van bevalling. De viremische periode begint 2 dagen voor het begin van de symptomen en duurt zes dagen na de eerste symptomen. Bij geïnfecteerde neonaten die tijdens de bevalling besmet waren, verschenen de symptomen na een mediane incubatietijd van 4 dagen. Alle CHIK-gevallen bij pasgeborenen waren symptomatisch en het percentage ernstige vormen was ongeveer 50%; deze ernstige vormen waren voornamelijk te wijten aan schade aan het centrale zenuwstelsel, vaak met blijvende schade (toevallen, hersenverlamming).

Vanwege de ernst van Chikungunya bij pasgeborenen en de last van cerebrale parese, is het absoluut noodzakelijk om een ​​veilige en effectieve preventieve en/of curatieve interventie te vinden.

Onze hypothese is dat de toediening van hyperimmune humane intraveneuze immunoglobulinen aan neonaten die zijn blootgesteld aan een hoog risico op een ernstige vorm van Chikungunya-infectie, veilig genoeg is om de evaluatie ervan te rechtvaardigen in een open, niet-gerandomiseerde studie met als doel de veiligheid te bevestigen en de effectiviteit van deze interventie voorlopig te beoordelen.

Hoewel het primaire doel van de studie is om de veiligheid van hyperimmune humane intraveneuze immunoglobulinen bij neonaten te beoordelen, wordt een duidelijk potentieel individueel voordeel verwacht voor deelnemende neonaten, namelijk een verminderd risico op ontwikkeling van een ernstige vorm van Chikungunya, vooral in termen van hoge- complicaties van het centrale zenuwstelsel (toevallen, hersenverlamming). Dit is een groot probleem aangezien het eerste geval van gecompliceerde neonatale Chikungunya al in januari 2014 op Martinique heeft plaatsgevonden (klinische manifestaties waren onder meer koorts, pijn, huiduitslag en encefalopathie bij een pasgeborene van vier dagen oud).

Als deze studie de veiligheid aantoont en consistent is met de potentiële werkzaamheid van anti-CHIKV hyperimmune intraveneuze immunoglobulinen, zou dit de weg vrijmaken voor de realisatie van een fase III-studie waarvan het hoofddoel zou zijn om de effectiviteit van de strategie te bevestigen, ook in andere situaties, in het bijzonder bij personen die risico lopen op een ernstige ziekte, zoals blootgestelde neonaten en volwassenen met onderliggende aandoeningen.

Dit zou ook een proof-of-concept zijn voor een dergelijke therapeutische/preventieve strategie bij andere ernstige opkomende infectieziekten zoals arbovirale ziekten of virale hemorragische koortsen, zolang er geen specifiek medicijn of vaccin beschikbaar is.

Het risico op het ontwikkelen van een ernstige vorm van Chikungunya is hoog bij pasgeborenen van CHIKV-viremische moeders. Complicaties van het centrale zenuwstelsel vormen de belangrijkste zorg, omdat ze zowel frequent voorkomen als vaak gepaard gaan met blijvende hersenbeschadiging.

Tot op heden is er in deze situatie geen effectieve therapeutische strategie geïdentificeerd.

De toediening van hyperimmune anti-CHICKV intraveneuze immunoglobulinen is effectief gebleken bij het voorkomen van de ontwikkeling van Chikungunya in een neonataal muismodel.

Verschillende gerandomiseerde klinische onderzoeken hebben aangetoond dat intraveneuze immunoglobulinen veilig zijn bij toediening aan pasgeborenen en zuigelingen.

De eerste gevallen van neonatale Chikungunya-infectie zijn geïdentificeerd in Frans West-Indië sinds het begin van de huidige uitbraak en ten minste één geval werd in verband gebracht met CZS-complicaties.

Er is contact opgenomen met kinderartsen en neonatologen die werkzaam zijn in de vier ziekenhuizen die zullen deelnemen aan de klinische proef. Ze gaven aan dat ze graag een potentieel effectieve therapie willen bieden aan pasgeborenen die zijn blootgesteld aan een hoog risico op het ontwikkelen van een Chikungunya-infectie en dat ze ervan overtuigd zijn dat een dergelijke behandeling onschadelijk zou zijn voor pasgeborenen, op basis van hun eigen ervaring met het gebruik van polyvalente intraveneuze immunoglobulinen. .

Tot op heden is er geen specifieke behandeling geïdentificeerd voor Chikungunya-infectie, vooral niet voor ernstige neonatale vormen. Hoewel de werkzaamheid en veiligheid van anti-CHIKV hyperimmunoglobulinen zijn aangetoond bij pasgeboren muizen, is een dergelijk onderzoek tot op heden niet uitgevoerd bij mensen. Daarom zou deze studie de eerste zijn om deze veelbelovende therapeutische interventie te beoordelen.

Er wordt ook verwacht dat deze studie nieuwe informatie zal opleveren over het natuurlijke beloop van Chikungunya-infectie bij pasgeborenen, evenals over de pathofysiologie van virale overdracht (transplacentair tijdens de bevalling en/of tijdens de progressie van de foetus naar de geslachtsorganen). Vergelijking van kwantitatieve CHIKV RT PCR-titers in de urine van de moeder bij de bevalling, de placenta en het bloed van de pasgeborene en andere vloeistoffen, evenals de bepaling van placentale microperfusiemarkers (placentale alkalische fosfatase op navelstrengbloed) zouden licht moeten werpen op deze kwestie.

Primair eindpunt: het primaire eindpunt wordt geëvalueerd bij alle ingeschreven neonaten. De verdraagbaarheid en veiligheid van anti-CHIK IVIG zullen worden beoordeeld door evaluatie van de frequentie van patente ductus arteriosus, necrotiserende enterocolitis, longbloeding, tachycardie of hypotensie tijdens anti-CHIKV IVIG-infusie, hemolytische anemie, hyponatriëmie en ascites.

Secundaire eindpunten: Secundaire eindpunten worden alleen geëvalueerd bij pasgeborenen van moeders die een duidelijke CHIKV-infectie hadden.

Hoofddoel:

Het primaire doel van het onderzoek is het evalueren van de verdraagbaarheid en veiligheid van anti-CHIKV hyperimmunoglobulinen die intraveneus worden toegediend aan neonaten die zijn blootgesteld aan een hoog risico op MTCT of CHIKV, d.w.z. geboren uit een moeder met een duidelijke of mogelijke CHIKV-infectie op het moment van bevalling.

Secundaire doelstellingen:

Het secundaire doel van het onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid van anti-CHIKV hyperimmune immunoglobulinen die intraveneus worden toegediend aan de subgroep van pasgeborenen van moeders met een duidelijke CHIKV-infectie.

Neonaten worden ingedeeld in een van de volgende 3 categorieën:

• Neonatale CHIKV klinische ziekte:

  • Klinische symptomen consistent met acute CHIKV-infectie
  • Aantoning van infectie op basis van CHIKV IgM-seroconversie en/of identificatie van CHIKV-viremie (positieve CHIKV qRT-PCR op dag 3),

• Neonatale CHIKV asymptomatische infectie:

  • Afwezigheid van enig symptoom dat overeenkomt met een CHIV-infectie
  • Aantoning van infectie op basis van CHIKV IgM-seroconversie en/of identificatie van CHIKV-viremie (positieve CHIKV qRT-PCR op dag 3),

• Neonatale CHIKV-infectie uitgesloten:

  • Afwezigheid van CHIKV IgM-seroconversie

Maatschappij- en Gedragswetenschappelijk Onderzoek:

Tegelijkertijd zullen we een sociaal- en gedragswetenschappelijk onderzoek uitvoeren om de factoren te beoordelen die verband houden met de beslissing van de ouders om al dan niet deel te nemen aan de klinische proef, gezien de bijzondere context (opkomende ziekte, therapeutische interventie bij een pasgeborene, uitnodiging om deel te nemen aan de klinische studie). peri-partum periode, korte periode voor besluitvorming.