Klinisk evaluering av anti-CHIKV hyperimmune intravenøse immunglobuliner (CHIKIVIG-01)

Populasjonen som skal studeres vil bestå av nyfødte født av mødre med kliniske symptomer på Chikungunya innen seks dager før og to dager etter fødsel. Disse nyfødte vil derfor være utsatt for høy risiko for å utvikle en alvorlig form for Chikungunya-infeksjon. I de fleste tilfeller vil realiteten av denne risikoen ha blitt demonstrert ved en positiv CHIKV RT-PCR på mors blodprøver før fødsel.

Referanser til litteratur og data som er relevante for forsøket, og som gir bakgrunn for forsøket.

Chikungunya-virus ble påvist hos mennesker i det karibiske området for første gang i november 2013 (St-Martin Island). I februar 2014 hadde viruset spredt seg til flere andre karibiske øyer samt Fransk Guyana i Sør-Amerika.

Under utbruddet av Chikungunya (CHIK) som rammet Reunion Island i 2005/2006, ble de neonatale formene for infeksjoner ervervet av mor-til-barn-overføring (MTCT) under fødsel, rapportert hos 50 % av viremiske mødre og assosiert med høye nyfødte dødelighet. MTCT oppstod bare når moren var viremisk på tidspunktet for fødselen. Den viremiske perioden begynner 2 dager før symptomene begynner og varer i seks dager etter de første symptomene. Hos infiserte nyfødte som ble forurenset under fødselen, dukket symptomene opp etter en median inkubasjonsperiode på 4 dager. Alle nyfødte CHIK-tilfeller var symptomatiske og hyppigheten av alvorlige former var omtrent 50 %; disse alvorlige formene skyldtes først og fremst skader på sentralnervesystemet, som ofte etterlot permanent skade (anfall, cerebral parese).

På grunn av alvorlighetsgraden av Chikungunya hos nyfødte og byrden av cerebral parese, er det viktig å identifisere en sikker og effektiv forebyggende og/eller kurativ intervensjon.

Vi antar at administrering av hyperimmune humane intravenøse immunglobuliner til nyfødte utsatt for en høy risiko for alvorlig form for Chikungunya-infeksjon er trygg nok til å rettferdiggjøre evalueringen i en åpen ikke-randomisert studie som har som mål å bekrefte sikkerheten og foreløpig vurdere effektiviteten av denne intervensjonen.

Selv om hovedmålet med studien er å vurdere sikkerheten til hyperimmune humane intravenøse immunoglobuliner hos nyfødte, forventes en klar potensiell individuell fordel for deltakende nyfødte, nemlig en redusert risiko for utvikling av en alvorlig form for Chikungunya, spesielt i form av høy- komplikasjoner i sentralnervesystemet (anfall, cerebral parese). Dette er et stort problem siden det første tilfellet av komplisert neonatal Chikungunya allerede har skjedd på Martinique i januar 2014 (kliniske manifestasjoner inkluderte feber, smerte, hudutslett og encefalopati hos en fire dager gammel nyfødt).

Hvis denne studien viser sikkerhet og er forenlig med potensiell effekt av anti-CHIKV hyperimmune intravenøse immunglobuliner, vil dette bane vei for realisering av en fase III-studie hvis hovedmål vil være å bekrefte effektiviteten av strategien, inkludert i andre situasjoner. spesielt hos individer med risiko for alvorlig sykdom som eksponerte nyfødte og voksne med underliggende tilstander.

Dette vil også være et proof-of-concept for en slik terapeutisk/forebyggende strategi i andre alvorlige nye infeksjonssykdommer som arbovirale sykdommer eller viral hemorragisk feber, så lenge ingen spesifikke medikamenter eller vaksine er tilgjengelig.

Risikoen for å utvikle en alvorlig form i Chikungunya er høy hos nyfødte født av CHIKV-viremiske mødre. Komplikasjoner i sentralnervesystemet representerer den viktigste bekymringen fordi de både er hyppige og ofte forbundet med permanente hjerneskader.

Til dags dato har ingen effektiv terapeutisk strategi blitt identifisert i denne situasjonen.

Administrering av hyperimmune anti-CHICKV intravenøse immunglobuliner har vist seg effektiv for å forhindre utvikling av Chikungunya i en neonatal musemodell.

Flere randomiserte kliniske studier viste at intravenøse immunglobuliner var trygge når de ble administrert til nyfødte og spedbarn.

De første tilfellene av nyfødt Chikungunya-infeksjon har blitt identifisert i Fransk Vest-India siden begynnelsen av det nåværende utbruddet, og minst ett tilfelle var assosiert med CNS-komplikasjoner.

Barneleger og neonatologer som jobber ved de fire sykehusene som skal delta i den kliniske utprøvingen er kontaktet. De uttrykte at de er opptatt av å gi en potensielt effektiv terapi til nyfødte som er utsatt for høy risiko for å utvikle Chikungunya-infeksjon, og de er overbevist om at en slik behandling vil være ufarlig for nyfødte, basert på deres egen erfaring med bruk av polyvalente intravenøse immunglobuliner .

Ingen spesifikk behandling er identifisert til dags dato for Chikungunya-infeksjon, spesielt for alvorlige neonatale former. Selv om effekt og sikkerhet av anti-CHIKV hyperimmune immunoglobuliner har blitt demonstrert hos nyfødte mus, har det til dags dato ikke blitt utført noen slik studie på mennesker. Derfor vil denne studien være den første til å vurdere denne lovende terapeutiske intervensjonen.

Det forventes også at denne studien vil gi ny informasjon om den naturlige historien til Chikungunya-infeksjon hos nyfødte så vel som om patofysiologien ved viral overføring (transplacentalt under fødsel eller/og under fosterprogresjon inn i kjønnsorganene). Faktisk sammenligning av kvantitative CHIKV RT PCR-titere i mors urin ved fødsel, placenta og nyfødts blod og andre væsker, samt bestemmelse av placenta mikroperfusjonsmarkører (placental alkalisk fosfatase på navlestrengsblod) burde kaste lys over dette problemet.

Primært endepunkt: Det primære endepunktet vil bli evaluert hos alle registrerte nyfødte. Tolerabilitet og sikkerhet for anti-CHIK IVIG vil bli vurdert ved å evaluere hyppigheten av patentert ductus arteriosus, nekrotiserende enterokolitt, lungeblødning, takykardi eller hypotensjon under anti-CHIKV IVIG-infusjon, hemolytisk anemi, hyponatremi og ascites.

Sekundære endepunkter: Sekundære endepunkter vil kun bli evaluert hos nyfødte født av mødre som hadde en sikker CHIKV-infeksjon.

Hovedmål:

Hovedmålet med studien er å evaluere toleransen og sikkerheten til anti-CHIKV hyperimmune immunglobuliner gitt intravenøst ​​til nyfødte utsatt for høy risiko for MTCT av CHIKV, dvs. født av en mor med sikker eller mulig CHIKV-infeksjon på tidspunktet for fødselen.

Sekundære mål:

Det sekundære målet med studien er å evaluere effekten av anti-CHIKV hyperimmune immunglobuliner gitt intravenøst ​​i undergruppen av nyfødte født av mødre med sikker CHIKV-infeksjon.

Nyfødte vil bli klassifisert i en av følgende 3 kategorier:

• Neonatal CHIKV klinisk sykdom:

  • Kliniske symptomer forenlig med akutt CHIKV-infeksjon
  • Demonstrasjon av infeksjon basert på CHIKV IgM serokonversjon og/eller identifisering av CHIKV-viremi (positiv CHIKV qRT-PCR på dag 3),

• Neonatal CHIKV asymptomatisk infeksjon:

  • Fravær av symptomer forenlig med CHIV-infeksjon
  • Demonstrasjon av infeksjon basert på CHIKV IgM serokonversjon og/eller identifisering av CHIKV-viremi (positiv CHIKV qRT-PCR på dag 3),

• Neonatal CHIKV-infeksjon ekskludert:

  • Fravær av CHIKV IgM serokonversjon

Sosial- og atferdsvitenskapelig undersøkelse:

Parallelt vil vi gjennomføre en sosial- og atferdsvitenskapelig undersøkelse som tar sikte på å vurdere faktorene knyttet til foreldrenes beslutning om å delta eller ikke i den kliniske studien, gitt dens særegne kontekst (ny sykdom, terapeutisk intervensjon hos en nyfødt, invitasjon til å delta i den kliniske studien). peri-partum periode, kort periode for beslutningstaking.