Klinické hodnocení anti-CHIKV hyperimunních intravenózních imunoglobulinů (CHIKIVIG-01)

Populace, která má být studována, se bude skládat z novorozenců narozených matkám s klinickými příznaky Chikungunya šest dnů před a dva dny po porodu. Tito novorozenci budou proto vystaveni vysokému riziku rozvoje těžké formy infekce Chikungunya. Ve většině případů bude reálnost tohoto rizika prokázána pozitivní CHIKV RT-PCR na mateřské krvi odebrané před porodem.

Odkazy na literaturu a údaje, které jsou pro studii relevantní a které poskytují podklady pro studii.

Virus Chikungunya byl poprvé zjištěn u lidí v karibské oblasti v listopadu 2013 (ostrov St-Martin). Do února 2014 se virus rozšířil na několik dalších karibských ostrovů a také do Francouzské Guyany v Jižní Americe.

Během vypuknutí Chikungunya (CHIK), které postihlo ostrov Reunion v letech 2005/2006, byly novorozenecké formy infekcí získané přenosem z matky na dítě (MTCT) během porodu hlášeny u 50 % viremických matek a byly spojeny s vysokým novorozencem. nemocnost. K MTCT došlo pouze tehdy, když byla matka v době porodu viremická. Viremické období začíná 2 dny před nástupem příznaků a trvá šest dní po prvních příznacích. U infikovaných novorozenců kontaminovaných během porodu se symptomy objevily po střední inkubační době 4 dny. Všechny případy CHIK u novorozenců byly symptomatické a míra těžkých forem byla asi 50 %; tyto těžké formy byly primárně způsobeny poškozením centrálního nervového systému, často zanechávajícím trvalé poškození (záchvaty, dětská mozková obrna).

Vzhledem k závažnosti Chikungunya u novorozenců a zátěži dětskou mozkovou obrnou je nezbytné identifikovat bezpečný a účinný preventivní a/nebo léčebný zásah.

Předpokládáme, že podávání hyperimunních lidských intravenózních imunoglobulinů novorozencům vystaveným vysokému riziku těžké formy infekce Chikungunya je dostatečně bezpečné, aby ospravedlnilo jeho hodnocení v otevřené nerandomizované studii zaměřené na potvrzení bezpečnosti a předběžné posouzení účinnosti této intervence.

Ačkoli primárním cílem studie je posoudit bezpečnost hyperimunních lidských intravenózních imunoglobulinů u novorozenců, očekává se jasný potenciální individuální přínos pro zúčastněné novorozence, konkrétně snížené riziko rozvoje těžké formy Chikungunya, zejména pokud jde o vysokou zatěžovat centrální nervový systém komplikacemi (křeče, dětská mozková obrna). To je hlavní problém, protože první případ komplikované neonatální Chikungunya se již vyskytl na Martiniku v lednu 2014 (klinické projevy zahrnovaly horečku, bolest, kožní vyrážku a encefalopatii u čtyřdenního novorozence).

Pokud tato studie prokáže bezpečnost a je v souladu s potenciální účinností anti-CHIKV hyperimunních intravenózních imunoglobulinů, otevřelo by to cestu k realizaci studie fáze III, jejímž hlavním cílem by bylo potvrdit účinnost strategie, a to i v jiných situacích, zejména u jedinců s rizikem závažného onemocnění, jako jsou exponovaní novorozenci a dospělí se základním onemocněním.

To by bylo také důkazem konceptu pro takovou terapeutickou/preventivní strategii u dalších závažných nově se objevujících infekčních onemocnění, jako jsou arbovirová onemocnění nebo virové hemoragické horečky, pokud není k dispozici žádný specifický lék nebo vakcína.

Riziko rozvoje těžké formy v Chikungunya je vysoké u novorozenců narozených matkám s viremií CHIKV. Komplikace centrálního nervového systému představují nejdůležitější problém, protože jsou časté a často spojené s trvalým poškozením mozku.

Dosud nebyla v této situaci identifikována žádná účinná terapeutická strategie.

Podávání hyperimunních anti-CHICKV intravenózních imunoglobulinů se ukázalo jako účinné při prevenci rozvoje Chikungunya u neonatálního myšího modelu.

Několik randomizovaných klinických studií prokázalo, že intravenózní imunoglobuliny jsou při podávání novorozencům a kojencům bezpečné.

První případy neonatální infekce Chikungunya byly identifikovány ve Francouzské Západní Indii od vypuknutí současné epidemie a alespoň jeden případ byl spojen s komplikacemi CNS.

Byli kontaktováni pediatři a neonatologové pracující ve čtyřech nemocnicích, které se klinického hodnocení zúčastní. Vyjádřili, že chtějí poskytnout potenciálně účinnou terapii novorozencům vystaveným vysokému riziku rozvoje infekce Chikungunya a jsou přesvědčeni, že taková léčba by byla pro novorozence neškodná, na základě vlastních zkušeností s používáním polyvalentních intravenózních imunoglobulinů .

Dosud nebyla identifikována žádná specifická léčba infekce Chikungunya, zejména u těžkých neonatálních forem. Zatímco účinnost a bezpečnost anti-CHIKV hyperimunních imunoglobulinů byla prokázána u novorozených myší, dosud žádná taková studie u lidí nebyla provedena. Tato studie by proto byla první, která by zhodnotila tuto slibnou terapeutickou intervenci.

Očekává se také, že tato studie poskytne nové informace o přirozené historii infekce Chikungunya u novorozenců a také o patofyziologii virového přenosu (transplacentárně během porodu nebo/a během progrese plodu do genitálního traktu). Srovnání kvantitativních titrů CHIKV RT PCR v moči matky při porodu, placentě, krvi novorozence a dalších tekutinách, stejně jako stanovení placentárních mikroperfuzních markerů (placentární alkalická fosfatáza na pupečníkové krvi) by mělo tuto problematiku osvětlit.

Primární cílový bod: Primární cílový bod bude hodnocen u všech zařazených novorozenců. Snášenlivost a bezpečnost anti-CHIK IVIG bude hodnocena vyhodnocením frekvence průchodného ductus arteriosus, nekrotizující enterokolitidy, plicního krvácení, tachykardie nebo hypotenze během infuze anti-CHIKV IVIG, hemolytické anémie, hyponatremie a ascitu.

Sekundární cílové parametry: Sekundární cílové parametry budou hodnoceny pouze u novorozenců narozených matkám, které měly jednoznačně CHIKV infekci.

Primární cíl:

Primárním cílem studie je vyhodnotit snášenlivost a bezpečnost anti-CHIKV hyperimunních imunoglobulinů podávaných intravenózně novorozencům vystaveným vysokému riziku MTCT CHIKV, tj. narozeným matce s definitivní nebo možnou infekcí CHIKV v době porodu.

Sekundární cíle:

Sekundárním cílem studie je vyhodnotit účinnost anti-CHIKV hyperimunních imunoglobulinů podávaných intravenózně u podskupiny novorozenců narozených matkám s definitivní CHIKV infekcí.

Novorozenci budou zařazeni do jedné z následujících 3 kategorií:

• Novorozenecké klinické onemocnění CHIKV:

  • Klinické příznaky odpovídající akutní infekci CHIKV
  • Průkaz infekce na základě CHIKV IgM sérokonverze a/nebo identifikace CHIKV virémie (pozitivní CHIKV qRT-PCR v den 3),

• Neonatální CHIKV asymptomatická infekce:

  • Absence jakýchkoli příznaků odpovídajících infekci CHIV
  • Průkaz infekce na základě CHIKV IgM sérokonverze a/nebo identifikace CHIKV virémie (pozitivní CHIKV qRT-PCR v den 3),

• Neonatální infekce CHIKV vyloučena:

  • Absence sérokonverze CHIKV IgM

Průzkum sociálních a behaviorálních věd:

Paralelně budeme provádět průzkum Social and Behavioral Science zaměřený na posouzení faktorů spojených s rozhodnutím rodičů účastnit se či neúčastnit se klinického hodnocení s ohledem na jeho zvláštní kontext (rozvíjející se onemocnění, terapeutická intervence u novorozence, pozvání k účasti na klinickém hodnocení). peripartum období, krátký časový úsek na rozhodování.