Клиническая оценка гипериммунных внутривенных иммуноглобулинов против CHIKV (CHIKIVIG-01)

Исследуемая популяция будет состоять из новорожденных, рожденных от матерей с клиническими симптомами чикунгуньи в течение шести дней до и двух дней после родов. Таким образом, эти новорожденные будут подвергаться высокому риску развития тяжелой формы инфекции Чикунгунья. В большинстве случаев реальность этого риска будет продемонстрирована положительным результатом ОТ-ПЦР CHIKV в образце материнской крови, взятом до родов.

Ссылки на литературу и данные, имеющие отношение к исследованию и обеспечивающие основу для исследования.

Вирус чикунгунья был впервые обнаружен у людей в Карибском бассейне в ноябре 2013 г. (остров Сен-Мартен). К февралю 2014 года вирус распространился на несколько других Карибских островов, а также на Французскую Гвиану в Южной Америке.

Во время вспышки чикунгуньи (ЧИК), которая затронула остров Реюньон в 2005/2006 гг., неонатальные формы инфекций, передающихся от матери ребенку (ПМР) во время родов, были зарегистрированы у 50% виремичных матерей и ассоциировались с высоким уровнем заболеваемости у новорожденных. заболеваемость. ПМР происходила только тогда, когда у матери была виремия во время родов. Виремический период начинается за 2 дня до появления первых симптомов и продолжается в течение шести дней после появления первых симптомов. У инфицированных новорожденных, зараженных во время родов, симптомы появлялись после среднего инкубационного периода в 4 дня. Все случаи ЧИК новорожденных были симптоматическими, а частота тяжелых форм составляла около 50%; эти тяжелые формы были в основном связаны с поражением центральной нервной системы, часто оставляющим необратимые повреждения (судороги, церебральный паралич).

В связи с серьезностью чикунгуньи у новорожденных и бременем церебрального паралича крайне важно определить безопасное и эффективное профилактическое и/или лечебное вмешательство.

Мы предполагаем, что введение внутривенных гипериммунных иммуноглобулинов человека новорожденным, подверженным высокому риску тяжелой формы чикунгунья, достаточно безопасно, чтобы оправдать его оценку в открытом нерандомизированном исследовании, направленном на подтверждение безопасности и предварительную оценку эффективности данного вмешательства.

Хотя основной целью исследования является оценка безопасности гипериммунных человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения у новорожденных, ожидается явная потенциальная индивидуальная польза для участвующих новорожденных, а именно снижение риска развития тяжелой формы чикунгуньи, особенно в условиях высокой осложнения со стороны ЦНС (судороги, детский церебральный паралич). Это серьезная проблема, поскольку первый случай осложненной неонатальной чикунгуньи уже произошел на Мартинике в январе 2014 г. (клинические проявления включали лихорадку, боль, кожную сыпь и энцефалопатию у четырехдневного новорожденного).

Если это исследование продемонстрирует безопасность и согласуется с потенциальной эффективностью гипериммунных внутривенных иммуноглобулинов против CHIKV, это проложит путь к проведению исследования III фазы, основной целью которого будет подтверждение эффективности стратегии, в том числе в других ситуациях. особенно у лиц с риском развития тяжелого заболевания, таких как новорожденные, подвергшиеся воздействию, и взрослые с сопутствующими заболеваниями.

Это также могло бы стать проверкой концепции такой терапевтической/профилактической стратегии при других тяжелых эмерджентных инфекционных заболеваниях, таких как арбовирусные заболевания или вирусные геморрагические лихорадки, до тех пор, пока не будет доступно конкретное лекарство или вакцина.

Риск развития тяжелой формы чикунгуньи высок у новорожденных, рожденных от матерей с CHIKV-виремией. Осложнения со стороны центральной нервной системы представляют собой наиболее серьезную проблему, поскольку они часты и часто связаны с необратимыми повреждениями головного мозга.

На сегодняшний день эффективной терапевтической стратегии в этой ситуации не выявлено.

Введение гипериммунных анти-CHICKV внутривенных иммуноглобулинов доказало свою эффективность в предотвращении развития чикунгуньи на модели новорожденных мышей.

Несколько рандомизированных клинических испытаний показали, что внутривенные иммуноглобулины безопасны при введении новорожденным и детям грудного возраста.

Первые случаи неонатальной инфекции чикунгуньи были выявлены во Французской Вест-Индии с момента начала текущей вспышки, и по крайней мере один случай был связан с осложнениями со стороны ЦНС.

С педиатрами и неонатологами, работающими в четырех больницах, которые будут участвовать в клиническом испытании, связались. Они выразили желание предоставить потенциально эффективную терапию новорожденным, подверженным высокому риску развития инфекции Чикунгунья, и убеждены, что такое лечение будет безвредным для новорожденных, основываясь на собственном опыте использования поливалентных внутривенных иммуноглобулинов. .

На сегодняшний день специфического лечения инфекции чикунгунья, особенно тяжелых неонатальных форм, не выявлено. Хотя эффективность и безопасность гипериммунных иммуноглобулинов против CHIKV были продемонстрированы на новорожденных мышах, до настоящего времени такие исследования на людях не проводились. Таким образом, это исследование будет первым для оценки этого многообещающего терапевтического вмешательства.

Также ожидается, что это исследование предоставит новую информацию о естественном течении инфекции чикунгунья у новорожденных, а также о патофизиологии передачи вируса (трансплацентарно во время родов и/или во время продвижения плода в половые пути). Собственно сравнение количественных титров ЧИКВ РТ ПЦР в моче матери при родах, плаценте, крови новорожденного и других жидкостях, а также определение маркеров плацентарной микроперфузии (плацентарная щелочная фосфатаза на пуповинной крови) должны пролить свет на этот вопрос.

Первичная конечная точка: Первичная конечная точка будет оцениваться у всех зарегистрированных новорожденных. Переносимость и безопасность анти-CHIK ВВИГ будут оцениваться путем оценки частоты открытого артериального протока, некротизирующего энтероколита, легочного кровотечения, тахикардии или гипотензии во время инфузии анти-CHIKV ВВИГ, гемолитической анемии, гипонатриемии и асцита.

Вторичные конечные точки: Вторичные конечные точки будут оцениваться только у новорожденных, рожденных от матерей, у которых была определенная инфекция CHIKV.

Основная цель:

Основная цель исследования — оценить переносимость и безопасность гипериммунных иммуноглобулинов против CHIKV, вводимых внутривенно новорожденным, подверженным высокому риску ПМР, вызванным CHIKV, т. е. рожденным от матери с определенной или возможной инфекцией CHIKV во время родов.

Второстепенные цели:

Вторичной целью исследования является оценка эффективности гипериммунных иммуноглобулинов против CHIKV, вводимых внутривенно в подгруппе новорожденных, рожденных от матерей с определенной инфекцией CHIKV.

Новорожденных относят к одной из следующих 3 категорий:

• Клиника неонатального ЧИКВ:

  • Клинические симптомы, соответствующие острой инфекции CHIKV
  • Демонстрация инфекции на основании сероконверсии CHIKV IgM и/или выявления виремии CHIKV (положительный результат qRT-PCR CHIKV на 3-й день),

• Бессимптомная инфекция новорожденных CHIKV:

  • Отсутствие каких-либо симптомов, характерных для инфекции CHIV.
  • Демонстрация инфекции на основании сероконверсии CHIKV IgM и/или выявления виремии CHIKV (положительный результат qRT-PCR CHIKV на 3-й день),

• Неонатальная CHIKV-инфекция исключена:

  • Отсутствие сероконверсии CHIKV IgM

Обзор социальных и поведенческих наук:

Параллельно мы проведем исследование социальных и поведенческих наук, направленное на оценку факторов, связанных с решением родителей участвовать или не участвовать в клиническом испытании, учитывая его особый контекст (развивающееся заболевание, терапевтическое вмешательство у новорожденного, приглашение участвовать в клиническом исследовании). перинатальный период, короткий период времени для принятия решения.