Évaluation clinique des immunoglobulines intraveineuses hyperimmunes anti-CHIKV (CHIKIVIG-01)

La population à étudier sera composée de nouveau-nés nés de mères présentant des symptômes cliniques de Chikungunya dans les six jours avant et deux jours après l'accouchement. Ces nouveau-nés seront donc exposés à un risque élevé de développer une forme sévère d'infection à Chikungunya. Dans la plupart des cas, la réalité de ce risque aura été démontrée par une RT-PCR CHIKV positive sur sang maternel prélevé avant l'accouchement.

Références à la littérature et aux données pertinentes pour l'essai et qui fournissent le contexte de l'essai.

Le virus Chikungunya a été détecté chez l'homme dans la zone Caraïbe pour la première fois en novembre 2013 (île de St-Martin). En février 2014, le virus s'était propagé à plusieurs autres îles des Caraïbes ainsi qu'à la Guyane française, en Amérique du Sud.

Lors de l'épidémie de Chikungunya (CHIK) qui a touché l'île de La Réunion en 2005/2006, les formes néonatales d'infections acquises par transmission mère-enfant (TME) lors de l'accouchement, ont été rapportées chez 50% des mères virémiques et associées à une forte morbidité. La TME n'a eu lieu que lorsque la mère était virémique au moment de l'accouchement. La période virémique débute 2 jours avant l'apparition des symptômes et dure 6 jours après les premiers symptômes. Chez les nouveau-nés infectés contaminés pendant le travail, les symptômes sont apparus après une période d'incubation médiane de 4 jours. Tous les cas néonatals de CHIK étaient symptomatiques et le taux de formes sévères était d'environ 50 % ; ces formes sévères étaient principalement dues à des atteintes du système nerveux central, laissant souvent des séquelles permanentes (convulsions, infirmité motrice cérébrale).

En raison de la gravité du Chikungunya chez les nouveau-nés et du poids de la paralysie cérébrale, il est impératif d'identifier une intervention préventive et/ou curative sûre et efficace.

Nous émettons l'hypothèse que l'administration d'immunoglobulines intraveineuses humaines hyperimmunes à des nouveau-nés exposés à un risque élevé de forme sévère d'infection à Chikungunya est suffisamment sûre pour justifier son évaluation dans un essai ouvert non randomisé visant à confirmer l'innocuité et à évaluer au préalable l'efficacité de cette intervention.

Bien que l'objectif principal de l'essai soit d'évaluer la sécurité des immunoglobulines humaines hyperimmunes intraveineuses chez les nouveau-nés, un bénéfice individuel potentiel clair est attendu pour les nouveau-nés participants, à savoir une diminution du risque de développement d'une forme sévère de Chikungunya, notamment en termes de fardeau complications du système nerveux central (convulsions, paralysie cérébrale). Il s'agit d'un enjeu majeur puisque le premier cas de Chikungunya néonatal compliqué est déjà survenu en Martinique en janvier 2014 (manifestations cliniques : fièvre, douleurs, éruption cutanée et encéphalopathie chez un nouveau-né de quatre jours).

Si cet essai démontre l'innocuité et est cohérent avec l'efficacité potentielle des immunoglobulines intraveineuses hyperimmunes anti-CHIKV, cela ouvrirait la voie à la réalisation d'un essai de phase III dont l'objectif principal serait de confirmer l'efficacité de la stratégie, y compris dans d'autres situations, en particulier chez les personnes à risque de maladie grave telles que les nouveau-nés exposés et les adultes souffrant d'affections sous-jacentes.

Cela constituerait également une preuve de concept pour une telle stratégie thérapeutique/préventive dans d'autres maladies infectieuses émergentes graves telles que les maladies à arbovirus ou les fièvres hémorragiques virales, tant qu'aucun médicament ou vaccin spécifique n'est disponible.

Le risque de développer une forme sévère de Chikungunya est élevé chez les nouveau-nés nés de mères virémiques au CHIKV. Les complications du système nerveux central représentent la préoccupation la plus importante car elles sont à la fois fréquentes et souvent associées à des lésions cérébrales permanentes.

A ce jour, aucune stratégie thérapeutique efficace n'a été identifiée dans cette situation.

L'administration d'immunoglobulines intraveineuses hyperimmunes anti-CHICKV s'est révélée efficace pour prévenir le développement du Chikungunya dans un modèle murin néonatal.

Plusieurs essais cliniques randomisés ont démontré que les immunoglobulines intraveineuses étaient sans danger lorsqu'elles étaient administrées aux nouveau-nés et aux nourrissons.

Les premiers cas d'infection néonatale à Chikungunya ont été identifiés aux Antilles françaises depuis le début de l'épidémie actuelle et au moins un cas a été associé à des complications du système nerveux central.

Des pédiatres et des néonatologistes travaillant dans les quatre hôpitaux qui participeront à l'essai clinique ont été contactés. Ils ont exprimé leur désir de fournir une thérapie potentiellement efficace aux nouveau-nés exposés à un risque élevé de développer une infection à Chikungunya et ils sont convaincus qu'un tel traitement serait inoffensif pour les nouveau-nés, sur la base de leur propre expérience avec l'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses polyvalentes. .

Aucun traitement spécifique n'a été identifié à ce jour pour l'infection à Chikungunya, en particulier pour les formes néonatales sévères. Alors que l'efficacité et l'innocuité des immunoglobulines hyperimmunes anti-CHIKV ont été démontrées chez la souris nouveau-née, à ce jour aucune étude de ce type n'a été réalisée chez l'homme. Cette étude serait donc la première à évaluer cette intervention thérapeutique prometteuse.

On s'attend également à ce que cette étude fournisse de nouvelles informations sur l'histoire naturelle de l'infection à Chikungunya chez les nouveau-nés ainsi que sur la physiopathologie de la transmission virale (par voie transplacentaire pendant le travail ou/et pendant la progression fœtale dans le tractus génital). En fait, la comparaison des titres quantitatifs de CHIKV RT PCR dans l'urine de la mère à l'accouchement, le placenta, le sang et les autres liquides du nouveau-né, ainsi que la détermination des marqueurs de microperfusion placentaire (phosphatase alcaline placentaire sur le sang de cordon) devraient éclairer ce problème.

Critère d'évaluation principal : le critère d'évaluation principal sera évalué chez tous les nouveau-nés inscrits. La tolérabilité et l'innocuité des IgIV anti-CHIK seront évaluées en évaluant la fréquence de persistance du canal artériel, d'entérocolite nécrosante, d'hémorragie pulmonaire, de tachycardie ou d'hypotension pendant la perfusion d'IgIV anti-CHIKV, d'anémie hémolytique, d'hyponatrémie et d'ascite.

Critères d'évaluation secondaires : les critères d'évaluation secondaires seront évalués uniquement chez les nouveau-nés nés de mères ayant une infection avérée par le CHIKV.

Objectif principal:

L'objectif principal de l'essai est d'évaluer la tolérance et l'innocuité des immunoglobulines hyperimmunes anti-CHIKV administrées par voie intraveineuse à des nouveau-nés exposés à un risque élevé de transmission mère-enfant du CHIKV, c'est-à-dire nés d'une mère présentant une infection avérée ou possible par le CHIKV au moment de l'accouchement.

Objectifs secondaires :

L'objectif secondaire de l'essai est d'évaluer l'efficacité des immunoglobulines hyperimmunes anti-CHIKV administrées par voie intraveineuse dans le sous-groupe de nouveau-nés nés de mères infectées par le CHIKV.

Les nouveau-nés seront classés dans l'une des 3 catégories suivantes :

• Maladie clinique CHIKV néonatale :

  • Symptômes cliniques compatibles avec une infection aiguë par le CHIKV
  • Démonstration de l'infection basée sur la séroconversion CHIKV IgM et/ou l'identification de la virémie CHIKV (chikv qRT-PCR positif au jour 3),

• Infection néonatale CHIKV asymptomatique :

  • Absence de tout symptôme compatible avec une infection par le CHIV
  • Démonstration de l'infection basée sur la séroconversion CHIKV IgM et/ou l'identification de la virémie CHIKV (chikv qRT-PCR positif au jour 3),

• Infection néonatale à CHIKV exclue :

  • Absence de séroconversion CHIKV IgM

Enquête sur les sciences sociales et comportementales :

En parallèle, nous mènerons une enquête en Sciences Sociales et Comportementales visant à évaluer les facteurs associés à la décision parentale de participer ou non à l'essai clinique, compte tenu de son contexte particulier (maladie émergente, intervention thérapeutique chez un nouveau-né, invitation à participer à l'étude période péri-partum, courte période de temps pour la prise de décision.