10 päivän desitabiini, fludarabiini ja 2 harmaata TBI-hoitoa huonon ja erittäin huonon riskin AML:n hoitostrategiana CR1:ssä

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on heterogeeninen ryhmä pahanlaatuisia hematologisia sairauksia, joilla on erilaisia ​​molekyyligeneettisiä poikkeavuuksia. Nämä ovat tärkeitä hoitovasteen ennustamisessa. Äskettäin tehty analyysi 424 AML-potilaasta, joita hoidettiin eri HOVON-protokollalla, osoitti 5 vuoden kokonaiseloonjäämisajan hyvissä, keskitasoisissa, huonoissa ja erittäin huonoissa riskiryhmissä 65 %, 51 %, 25 % ja 7 % (HOVON 102 -protokolla). . Tämä osoittaa, että erityisesti (erittäin) huonon riskiryhmän potilaille tulos on erittäin pettymys nykyisistä hoitostrategioista huolimatta. Potilaille, joiden sytogenetiikkariski on keskitasoa, huono tai erittäin huono, konsolidoinnin jälkeinen hoito allogeenisellä hematopoieettisella solusiirrolla (allo HCT) on normaali käytäntö myeloablatiivisen (MAB HCT) tai ei-myeloablatiivisen (NMA HCT) ehdottelun jälkeen.

Valitettavasti kuolleisuus MAB-käsittelyn jälkeen on edelleen huomattava, mikä johtuu pääasiassa terapiaan liittyvästä kuolleisuudesta, siirrännäistä isäntätaudista, infektioista tai uusiutumisesta. Tällä hetkellä NMA-käsittelyä käytetään useammin, mikä on paljon vähemmän myrkyllistä. Ei-myeloablatiiviset hoito-ohjelmat ovat luottaneet immunologiseen leukemiaa estävään vaikutukseen (graft-versus-leukemia) taudin uusiutumisen estämiseksi. Tämä leukemiaa estävä vaikutus vaatii kuitenkin aikaa kehittyäkseen, minkä vuoksi on välttämätöntä olla mahdollisimman paljon hallinnassa ennen transplantaatiota. Tämä pidentää aikaa, jonka luovuttajan immuunijärjestelmä joutuu kehittämään riittävän leukemiaa ehkäisevän vaikutuksen, mikä on erityisen tärkeää (erittäin) heikon riskiryhmän potilailla, koska heillä on suurin uusiutumismahdollisuus.

Epigeneettiset muutokset tunnustetaan yhä enemmän niiden roolista onkogeneesissä. Nämä muutokset voivat esimerkiksi "hiljentää" geenejä hypermetylaatiolla. Nämä muutokset ovat mahdollisesti palautuvia.

Hypometyloiva aine desitabiini on yksi terapeuttisista lähestymistavoista, joka voi aktivoida hiljennetyt geenit uudelleen sen vuorovaikutuksella epigenetiikkaan. Vaiheen II tutkimus (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010), jossa oli 53 AML-potilasta, jotka saivat 10 päivää desitabiinia, osoitti täydellisen remissioasteen (CR) 47 %:lla potilaista. Tämä prosenttiosuus vastaa ikääntyneiden AML-potilaiden intensiivisen kemoterapian CR:ää. Keskimääräinen eloonjäämisaika oli 55 viikkoa. Lisäksi tämä tutkimus osoitti, että desitabiini oli hyvin siedetty.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, joiden sairaus oli hallinnassa hypometyloivilla aineilla ennen transplantaatiota, oli vertailukelpoinen eloonjääminen verrattuna potilaisiin, joiden sairaus saatiin hallintaan intensiivisellä kemoterapialla (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

Tässä tutkimuksessa AML on jo remissiossa intensiivisen kemoterapian jälkeen. Yrittääkseen suunnitella hoitostrategian, jolla on erittäin alhainen toksisuus, mutta huomattava myelosuppressiivinen aktiivisuus, tutkijat yhdistävät ei-myeloablatiivisen (NMA) fludarabiinin ja pieniannoksisen TBI:n (2 Grey) 10 päivän desitabiinin (Dec-Flu) kanssa. -TBI). Teoreettisesti on erittäin houkuttelevaa lisätä tavanomaiseen Flu-TBI NMA -hoitoohjelmaan lääke, kuten desitabiini (10 päivän aikataulussa), jolla on voimakas leukemiavaikutus ilman ylimääräistä ekstramedullaarista toksisuutta. Oletuksena on, että tällä tavalla tutkijat voivat pidentää aikaa, jonka luovuttajan immuunijärjestelmä tarvitsee luodakseen riittävän graft-versus-leukemia-vaikutuksen alhaisen toksisuuden kustannuksella.